EGFR-TKI耐药怎么办？从一例辗转八线治疗的NSCLC病例看后线治疗对策

在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现开启了NSCLC治疗的新纪元，显著改善了EGFR阳性突变的NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。尽管如此，EGFR-TKI耐药仍是临床中亟需解决的难题，多数患者会在靶向治疗10~18个月产生耐药。耐药后以化疗为主的治疗决策疗效并不理想，探寻更有效的后线治疗对策至关重要。

近日，佳木斯大学附属第一医院窦鹏挥主任分享了一例EGFR阳性晚期NSCLC患者辗转八线治疗的经过，并结合最新的循证医学证据，为大家介绍对于接受多线治疗耐药后的EGFR L858R突变患者，应如何决策以争取最大的临床获益。

病例回顾

患者，男 ，60岁，2021年2月因“确认右肺腺癌3年余，右锁上淋巴结肿大”来我院就诊。

患者既往于2018年1月在外院首次确诊为右肺上叶周围型腺癌（TxN3M1c）IV期，并于2018年1月起在外院先后接受第一代EGFR-TKI吉非替尼、化疗、第三代EGFR-TKI奥希替尼等多种治疗方案（图1）。

图1：患者外院既往治疗经历

患者入我院后，完善相关检查如下：

基因检测：EGFR：exon20 ins ；exon21 pL858R；exon4；

PD-L1：TPS<1%；

肿瘤标记物检查：CEA水平持续升高（图2）；

头颅DWI未见异常；

综合胸部CT、颈部增强CT结果，评估疾病进展（PD）。

图2：患者2020年8月~2021年2月CEA水平

文献回顾：第三代EGFR-TKI耐药问题

第一代、第二代EGFR-TKI药物的应用过程中，50%~60%的耐药是因为继发T790M突变。但奥希替尼等第三代EGFR-TKI靶向药的耐药机制却十分混乱、零散，堪称“碎片化”，几乎没有单一的耐药机制能够在奥希替尼一线或二线治疗后的耐药中占据主导地位，且存在未知的耐药机制，令后线治疗决策成了棘手的难题[1]。

目前，EGFR-TKI耐药后的后续治疗主要为含铂两药化疗，但PFS有限，仅为4~5个月。如何进一步延长这部分患者的PFS和OS，是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。

此外，EGFR基因常见的突变点位是19号外显子缺失突变（19del）以及21号外显子L858R突变（21 L858R）。已有的研究表明，21 L858R是预后不佳的标志物，其分子机制决定了肿瘤细胞更具有侵袭性，也更具有促进血管新生的特性；而临床实践也同样显示，21 L858R患者使用TKI药物治疗的效果不及19del患者。因此，21 L858R NSCLC患者亟待寻找更有效的治疗策略[2]。

六线治疗

患者在既往已历经五线治疗，分别尝试了吉非替尼、化疗、奥希替尼等多种方案，均未达到理想的肿瘤控制效果，PFS在5~10个月，后线治疗选择十分有限。

1 循证医学证据：A+T方案

对于21 L858R患者，日本的一项Ⅲ期研究（NEJ026）表明，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）获益显著，PFS达到17.4个月，明显优于厄洛替尼单药（13.7个月）[3]。

为进一步证实A+T方案的可行性，广东省人民医院吴一龙教授、周清教授团队开展一项全国多中心Ⅲ期ARTEMIS-CTONG1509研究，旨在比较一线贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药在中国晚期EGFR突变阳性的NSCLC中疗效和安全性。

该研究结果显示，在ITT人群中A+T组的PFS达到18.0个月，其中在L858R患者中达到19.5个月，是单药的两倍[4]。A+T方案也成为目前为止临床研究中L858R人群获益最显著的方案。

基于既往研究结果，六线治疗我们为该例患者选择了A+T方案。

2 六线治疗方案：2021年2月~2022年12月，A+T方案

贝伐珠单抗400mg（7.5mg/kg）+厄洛替尼（250mg每日一次口服）

疗效评估：PR（PFS6 10个月）

肿瘤标记物检查：CEA（SD)

图3：患者六线治疗期间CEA水平

右锁骨上淋巴结缩小（PR）

图4：患者行六线治疗前后影像学对比

3 第七次疾病进展

影像学检查：肝脏新发病灶（PD）。2021年12月14日行上腹部增强CT示，肝S5见椭圆形低密度影，边缘欠清，增强扫描似见边缘强化，考虑转移瘤可能。

肿瘤标记物检查：CEA:53.04 mmol/L

PD-L1：Ct 21.46

基因检测：EGFR：exon21 pL858R

七线治疗

患者在六线治疗接受A+T方案后，CEA持续降低后保持稳定，右锁骨上淋巴结缩小，达到PR。但在10个月后发现肝脏新发病灶，CEA升至53.04 mmol/L，疾病再次进展。

1 循证医学证据：达可替尼

达可替尼是CSCO指南推荐的Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗方案，Ⅲ期ARCHER 1050研究证实，达可替尼相比吉非替尼作为一线治疗能够显著延长PFS，二者的获益分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.59，双侧P＜0.0001）。

同时，在ARCHER 1050研究中亚洲人群占76.5%，中国患者占51.1%。中国亚组中，两组研究者评估的中位PFS分别为18.4个月和11.1个月[5]。基于达可替尼在中国人群中的出色疗效，为患者选择达可替尼进行七线治疗。

2 七线治疗：2022年1月-2022年7月，达可替尼

达可替尼片(30mg每日一次口服)

疗效评估：SD（PFS7 6个月）

肿瘤标记物变化情况（2022.01-2022.07）

表1：患者七线治疗期间肿瘤标记物水平

肝脏病灶未明显改变：SD

头部DWI未见异常

3 第八次疾病进展：广泛进展

影像学检查：2022年7月发现新发病灶，左肾上腺转移，右腹部沟肿大淋巴结（约34 mm *14mm，触痛），右锁骨V区转移淋巴结（约40 mm *22mm）

肿瘤标记物：CEA 182.8mmol/L

明显不适症状

PD-L1：TPS<1%

基因检测：EGFR：exon21 pL858R；TP53 exon7 G245S

八线治疗

患者经历了多线的EGFR-TKI靶向治疗后再次耐药，并且出现了广泛性转移，CEA高达182.8mmol/L。

1 循证医学证据：免疫治疗

多个EGFR-TKI耐药后，面对含铂双药化疗临床获益有限的现状，我们不免将目光投降免疫治疗。近年来，免疫治疗在NSCLC领域取得显著进展，已有的研究表明免疫治疗或能在EGFR-TKI耐药后为患者带来获益。

IMPOWER-150研究事后分析显示，EGFR-TKI耐药后，免疫治疗联合抗血管生成+化疗有潜在的获益趋势[6]。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头开展的ORIENT-31研究则与今年7月在全球首次证实，PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗（信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂）相比当前的标准治疗（培美曲塞+顺铂），能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益（图5）[7]。

图5：ORIENT-31研究PFS结果（图源参考文献7）

2 八线治疗：2022年7月-至今

信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂*4周期

疗效评估：PR  (PFS8 4个月+)

肿瘤标记物CEA水平变化情况（2022.07-至今）

图6：患者八线治疗期间CEA水平

肝脏病灶及左肾上腺转移病灶：SD

左锁上及右腹股沟淋巴结转移：CR

图7：患者八线治疗期间左锁上及右腹股沟淋巴结影像学随访

病例小结

当前，基于分子分型的精准治疗已逐渐成为NSCLC治疗的主旋律。EGFR突变作为NSCLC常见的基因突变类型，已经取得了十分丰富的研究成果。21 L858R突变是EGFR最常见的突变类型之一，然而EGFR TKI在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群，其临床决策仍有待优化。

图8：患者一线~八线整体治疗经过

回顾该例21 L858R患者的治疗经过，患者在前线已经过多次、多种EGFR TKI治疗后耐药，后线治疗选择十分有限。

因此我们选择强有力的循证医学证据来指导决策，ARTEMIS-CTONG1509研究证实了在21 L858R 人群中A+T方案的可行性，此外ARCHER 1050研究也证实达可替尼可显著延长PFS，成为21 L858R突变NSCLC一线治疗的选择。该例患者在第六、七线治疗分别选择A+T方案和达可替尼，疾病进展得到一定控制。此后，八线治疗中进一步应用免疫治疗也取得了良好效果。

值得注意的是，L858R突变EGFR TKI耐药的后线治疗仍然充满挑战，多种治疗方案的排兵布阵仍有待未来进一步研究探索。

[1] Leonetti A, et al. Br J Cancer. 2019, 121(9):725-737.

[2] Hong S, et al. JAMA Oncol. 2018, 4(5):739-742.

[3] Furuya N, et al. ASCO 2018, Abstract No.9006.

[4] Qi Z, et al. ESMO 2019, 1480O.

[5] Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017, 18(11):1454-1466.

[6] Martin R, et al. 2020 ESMO, 123P.

[7] Lu S, et al. Lancet Oncol. 2022, 23(9):1167-1179.

专家介绍

窦鹏挥

佳木斯大学附属第一医院

放化疗科主任、医学博士、主任医师、硕士研究生导师、肿瘤学学术带头人

中华全科医学继续教育学院委员

黑龙江省慢性病管理学会肿瘤热疗专业委员会副主任委员

黑龙江省医师协会肺癌专业委员会青委会副主任委员

黑龙江省医学会肿瘤微创治疗专业委员会常务委员

黑龙江省抗癌协会第六届理事会常务理事

黑龙江省慢性病管理学会肿瘤精准医学专业委员会常务委员

编辑 | yueli

审核 | 窦鹏挥

排版 | luping

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