肾结石与尿路感染：鸡和蛋的的问题

Ripa F, Pietropaolo A, Montanari E, Hameed BMZ, Gauhar V, Somani BK. Association of Kidney Stones and Recurrent UTIs: the Chicken and Egg Situation. A Systematic Review of Literature. Curr Urol Rep. 2022 Sep;23(9):165-174. doi: 10.1007/s11934-022-01103-y. Epub 2022 Jul 25. PMID: 35877059; PMCID: PMC9492590.

肾结石病 （KSD） 和复发性尿路感染 （rUTI） 经常伴随疾病。许多研究证明了KSD和rUTI之间的密切关联。肾结石的手术清除通常会导致UTI的消退，但关于术后复发率的数据仍然存在不一致。体外研究可能会揭示细菌在“代谢”结石形成中的致病作用。UTI 和 KSD 是相互共存的，并且是相互因果关系，应建议此类患者通过去除结石进行主动干预，尤其是当 UTI 复发或存在其他危险因素时，无论结石成分如何。为了防止进一步的尿路感染发作，如果可能，必须进行结石培养，以获得针对细菌患病率量身定制的有效靶向抗生素治疗方案。

在美国，大约每11人中就有1人患有肾结石，尤其是肥胖和糖尿病患者。肾结石病（KSD）和尿路感染（UTI）之间的关系尚未明确，在鸡和蛋的困境中，哪个是病因，哪个是后果。UTI通过产脲酶的革兰氏阳性和革兰阴性细菌（如变形杆菌[3]、葡萄球菌、假单胞菌、普罗维登斯、解脲支原体[4]）的尿素分裂机制，在感染结石（磷酸镁铵或“鸟粪石”结石，常与磷酸钙或碳酸钙磷灰石结合）的形成中具有确定的致病致病作用，以及克雷伯氏菌。然而，它们占泌尿结石总数的 10-15%。最近的研究质疑非脲酶生成细菌（如肠杆菌科）在非感染结石（称为“代谢”结石）的发病和生长中可能起的致病作用[6]。UTI在KSD中的作用是否为致病、巧合或意外仍有待评估[7]。随着KSD患者尿脓毒症风险增加[8，9]，必须确定UTI是结石形成的主要驱动力，还是结石上的细菌定植会增加重度脓毒症的风险[8]。最后，对于可能导致复发性UTI的肾结石患者，目前尚不清楚应提供的最佳治疗方案[10]。同样，对于尿结石治疗后的无感染率也存在一些分歧。

本研究的目的是调查KSD和UTI之间的关系，并解密支持KSD治疗可以为该队列（特别是在鸟粪石结石）中复发性UTI提供解决方案的假设的证据。最后，我们根据世界文献中关于细菌影响结石形成和生长的假设机制的最新更新进行了概述。Holmgren等报道，在1325例KSD成年患者中，尿培养阳性发生率为28%，随访7年，据报道，与健康人群中菌尿患病率相比，尿培养阳性率为28%[17]。与健康人群中发现的菌尿患病率相比，这被认为是一个较高的比率。UTI发作的频率（每位患者的尿培养阳性（UC））在变形杆菌感染患者和磷酸镁铵结石患者中最高（88%），而含草酸盐的结石在没有感染的患者中占主导地位。另一项队列纳入了100例出现泌尿系统症状的患者，79%的病例存在感染[18];根据培养报告分离到的最常见微生物是大肠杆菌（30%），变形杆菌（19%），克雷伯菌（11%）;在感染患者中，肾结石疾病的发生率为18.98%（男性为12.6%，女性为6.3%）。

Geraghty等人研究了最大的肾结石形成者队列之一，与匹配的非结石形成者队列（分别为819例和2477例）相比[19•]。这项中位随访时间为19年的回顾性研究显示，155名结石形成者（18.7%）在研究期间至少发生过一次UTI，而对照人群的这一比例为422人（14.1%）。因此，肾结石形成者发生UTI的风险显著增加（HR 5.73;95%CI 4.55–7.21，p< 0.001）。在155名患上UTI的结石患者中，有63人至少有一次结石复发，再次揭示了这些疾病之间的紧密联系。还评估了UTI与结石成分的相关性，显示与其他结石成分相比，草酸钙结石（HR 6.36;95%CI 4.82–8.40，p<0.001）和尿酸盐结石（HR 6.87;95%CI 2.82–16.72，p<0.001）患者发生UTI的风险显著更高。同样，一项来自台湾的全国性研究显示，在1679例新诊断尿石症儿科受试者中，UTI是最常见的相关疾病，占所有受试者的34.1%[20]。一项回顾性随访研究纳入了599例诊断时2岁以下的肾结石儿科患者，发现存在代谢危险因素和结石大小>5.3mm是肾结石患儿单发和复发性UTI发病的重要危险因素[21]。

一项前瞻性研究分析了100例泰国因选择性肾结石切除术而收治的结石前患者[8]，发现与肾结石相关的UTI患病率高达36%。本研究对导尿尿液样本和结石基质培养进行了检测，获得了45种不同的细菌分离株。其中，尿液样本中最常见的物种是大肠埃希菌、肠球菌属和克雷伯菌/肠杆菌属，而结石基质中发现的物种是大肠杆菌、奇异假单胞菌和克雷伯菌属。这解决了理解这些细菌是否可能诱导所谓的感染诱导结石形成的问题，或者它们是否只是继发感染“随后感染的结石”的后续发现。出于这个原因，作者选择性地从结石“病灶”或核心中获取培养物，寻找致病细菌，并从结石的外围部分寻找可能在随后的UTI发作中定植在预先存在的结石上的细菌菌株。有趣的是，在结石病灶中发现的细菌类型几乎与在结石外围发现的细菌类型相同，并且从导管样本和结石基质中收集的尿液培养微生物分离株之间的一致性很高（r = 0.860，p<0.001），作者得出结论，细菌可能是结石形成和生长的病因，而不是结石定植。从尿液和结石基质中分离的细菌具有多重耐药性：在导尿尿液样本中，19种（70%）具有抗菌素耐药性;在石基质中，24个（62%）。有趣的是，69%（36个中的25个）分离的微生物是非尿素分裂细菌，而尿素分裂细菌中有31%（36个中的11个）。发现15个“感染诱发结石”和85个“代谢结石”。在细菌分离株阳性的 36 例结石形成者中比较时，这一比例仍然存在。因此，复发性尿路感染与几乎所有肾结石组成有关。

Kitano等人[22]评估了286例7年内出现UTI和无UTI的金黄色葡萄球菌菌尿患者，并报告了留置导管、肾结石和肾积水在前者中存在显著关联（分别为p=0.002、0.04<0.001），证实了KSD与UTI之间的正相关。Yilmaz等人[23]分析了192例到急诊科就诊的尿石症患者;27例患者（15.3%）尿培养阳性，其余150例患者（84.7%）尿培养阴性。使用ROC分析，作者发现脓尿（每个HPF超过10个白细胞），发热超过37.9°C，白细胞增多超过11，300/mm3是尿石症患者尿培养阳性的最佳预测指标，结论是尿路结石可能会增加 UTI 的风险。他们还证明，诊断KSD患者尿路感染的金标准是尿培养。一项回顾性观察性研究在台湾纳入了662例连续因UTI住院的患者[24]。所有患者均接受放射影像学检查，以检测尿石症的存在和最终的尿路梗阻。对有结石和无结石的人进行了比较。男性（40.7 vs 27.0%，p= 0.003）、菌血症（57.5 vs 40.3%，p= 0.001）、尿路感染性休克（26.5 vs 14.0%，p= 0.001）、急性肾损伤（40.7 vs 25.1%，p= 0.001）和变形杆菌分离株（10.6 vs 2.6%，p<0.001）患病率较高，而大肠杆菌分离株（61.1 vs 75.8%，p= 0.002）在尿石症患者中低于没有尿石症的患者。评估了UTI患者中尿石症的患病率高于一般人群。此外，尿石症的存在与UTI患者的临床结局更差有关。

根除结石可能导致尿路感染消退

KSD与UTI之间的紧密关联逐渐促使作者考虑其临床意义，感染要么存在于复发和复发性UTI患者中，要么存在于需要治疗的尿路结石患者中（表2).在这里，“先有鸡还是先有蛋”的困境被颠倒过来，提出了一个假设，即通过手术干预根除肾结石可能会导致细菌负担的显着减少，从而减少复发性尿路感染和/或菌尿。2012年3月至2016年7月期间，英国开展了一项前瞻性队列研究，纳入了103例接受URS结石治疗且有复发性UTI病史或术前尿培养阳性的患者[25•]。平均结石大小为16.4 mm，81例患者（78.6%）术前尿培养阳性，22例（21.4%）复发性UTI。67例（82.7%）病例中存在单个生物，14例（17.3%）存在多种细菌。大肠菌群（n=51，63%）和产脲酶细菌（26%，n=21）是最常见的。共进行了115个程序，无结石率为96%。在3个月、6个月和12个月的预设终点评估无结石和无感染率（IFR）。KSD和UTI之间存在很强的关联，因为在大多数情况下，结石的清除导致UTI消退。3个月时，SFR为96%，IFR为88%;在6个月（n=90）时，SFR和IFR分别为90%和86%;在12个月（n=82）时，SFR和IFR分别为82%和71%（p<0.001），这是一个强有力的指标，表明随着SFR的增加，IFR下降。此外，8/10 （80%） 结石复发患者也有复发的 UTI 发作，证明 KSD 和 UTI 直接共存。另一方面，75%的无结石患者在12个月时无UTI（p<0.001）。

为了研究非阻塞性尿石症外科手术在缓解复发性UTI中的作用，Agarwal等人[26•]检查了2009年至2016年间提交给URS（43%）或PCNL（57%）的46例复发性UTI患者的回顾性队列（通过症状的存在和阳性培养证明）。平均结石大小为 20 mm （IQR 14–35），中位随访时间为 2.9 年 （IQR 2.0–4.3）。大肠埃希菌、肠球菌属和肺炎克雷伯菌分别是17例（37%）、8例（17%）和6例（13%）患者的致病菌。患者接受术前抗生素治疗。URS的SFR为63%，PCNL为65%。手术后，22%需要第二阶段手术，中位残留碎片大小为3 mm（IQR 2-6）。将术后复发性UTI患者与未复发性UTI的患者进行比较。结果显示，68%的患者能够在手术后停止术前预防。52%的患者在手术后30天>发生一次UTI，中位时间为12.3个月（IQR 5.2-27.8），但89%的患者术后没有复发性UTI，增强了手术清除肾结石的有效作用，尽管在结石去除时或之前给予抗生素的效果不容忽视。UTI组中80%的患者患有由术前鉴定的相同病原体引起的复发性UTI（rUTIs）。评估手术干预前一年平均3.1例尿路感染，而次年为0.5例尿路感染（p<0.001）。有趣的是，与没有rUTI的患者相比，残余结石的存在是仅有统计学意义的差异（p=0.046），与结石大小、组成、手术类型和结石培养与术后rUTI没有显著相关性。

Omar等人[27]在2015年回顾性地分析了120例接受手术摘除结石的rUTI患者。复发性尿路感染定义为每年 3 次或更多次尿路感染，或前 6 个月内 2 次或更多次。第 1 组在结石清除后 1 年没有复发性感染的证据，而第 2 组则出现复发性感染。中位随访时间为14±3个月;平均宝石尺寸分别为 14.1 ± 8.4 毫米和 15.2 ± 9.8 毫米（分别为第 1 组和第 2 组）。URS在3例（5%）和5例（8%）病例中进行;PCNL在39例（67%）对34例（55%）病例中，ESWL在16例（28%）对3例（37%）病例中（分别为第1组与第2组）。仅大肠杆菌感染与成功清除感染有关（p<0.01）。相反，肠球菌感染与清除率失败有关（p=0.04）。术后无感染率远低于Agarwal等人：只有58例患者（48%）通过结石根除使无感染，而62例患者（52%）继续感染，首次复发UTI的平均时间为12±2个月。结石成分和结石去除程序的类型与复发性尿路感染无关。在术后rUTI中，82%继续感染相同的术前微生物，而18%的细菌种类发生了变化。经过单因素和多因素分析，美国黑人、高血压和男性糖尿病等危险因素与感染清除不成功有关，这表明在这些患者中，结石提取可能无法完全根除感染风险。再次提出了一个问题，即手术前或手术后给予的抗生素疗程（预防或治疗）可能会改变外科手术对UTI消退的实际效果。 赵和曾[28]明确表达了这种担忧，他们强调需要明确术前细菌菌株的范围及其多重耐药比例、残留结石患者组的感染清除率以及结石和复发性UTI之间时间演替的诊断，以便正确理解肾结石与UTI之间的致病关系。

细菌在结石形成和生长中的作用

鸟粪石（磷酸铵镁，MAP）结石已被广泛表征[5，29–32]。它们通常在腹痛或背痛、复发性尿路感染或血尿检查中偶然发现，并且经常形成大的分支结石，称为鹿角形结石。与女性相比，男性发病率低于女性（3.8% vs 11.0%），过去数十年来，男性发病率从4.9%降至3.3%，女性发病率从13.5%降至9.2%[33]。鸟粪石结石发病的已知危险因素包括女性、极端年龄、先天性尿路畸形、尿路梗阻或改道、神经源性膀胱、留置导管、远端肾小管性酸中毒、髓质海绵肾和糖尿病。其发病机制基于产脲酶的细菌，可能属于革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌[5]。其中，参与鸟粪石形成的最常见细菌是变形杆菌、葡萄球菌、假单胞菌、普罗维登西亚、克雷伯菌和沙雷氏菌。来自细菌的脲酶将尿素分解成氨和二氧化碳。氨与水反应生成铵和氢氧根离子，形成碱性环境，铵与镁、磷酸盐和水反应形成MAP结石[34]。

如果不及时治疗，感染的结石可能会影响患者，其发病率和死亡率负担很大，主要归因于慢性肾衰竭或败血症。因此，积极治疗的目的应该是完全根除结石，结石清除成功率高，复发率低，随之而来的发病率和死亡率。治疗策略包括抗生素治疗（尽管尚无固定方案指南[35]），而PCNL被认为是鹿角型结石的金标准方法。脲酶抑制剂和尿酸化剂等辅助选择并未广泛使用。已经研究了其他分子机制来理解晶体聚集和结石生长。据推测，变形杆菌属的细菌多糖（含有带负电荷的残基并能够结合Ca（2+）和Mg（2+）的大分子）可能导致这些离子在细菌细胞周围积累并加速结晶过程[36，37]。体外模型用于研究奇异假单胞菌，肺炎克雷伯菌和大肠杆菌细菌菌株存在的细胞内生长和结晶[38]。奇异假单胞菌具有在上皮宿主细胞内形成晶体的能力，免受抗生素和免疫系统的侵害，导致持续和反复感染。

奇异假单胞菌也是长期留置导尿管患者导管相关尿路感染（CAUTIs）的众所周知的原因，因为它能够形成结晶生物膜，使其菌落能够在恶劣条件下存活。这是一个值得关注的问题，因为生物膜相关细菌的抗菌素耐药性（AMR）已被证明比“游离”细菌高10-1，000倍[39]。与变形杆菌形成生物膜能力相关的最重要的毒力因素是其群体运动性、菌毛、脲酶产生、胶囊多糖和外排泵[40]。2017年，Hobbs等人[41]制作了一个体外模型来代表尿路并研究生物膜诱导的结石形成。作者展示了微生物从膀胱到肾脏的上游迁移，生物膜生长和实验肾脏中的结石形成。系统中形成的晶体在结构和成分上类似于临床去除的鸟粪石。纳米细菌也可作为启动肾结石的细胞核[42-44]。De Cógáin等人[45]对2009年至2012年间接受PCNL的125名患者进行了研究，随后进行了结石培养和代谢评估，解决了非鸟粪石感染的结石是否可能由细菌诱导的结晶病灶引起的问题，然后成为继发感染。作者指出，非鸟粪石感染的结石主要由大肠杆菌和肠球菌感染引起;他们假设，从结石培养的微生物，伴或不伴临床相关的UTI，最初可能导致肾细胞损伤和炎症，进而促进晶体保留和结石形成[46]。Xie等人[47]对一组22名肾结石形成者和21名年龄匹配的健康志愿者进行了一项回顾性研究，分析了通过输尿管导管插入术收集的膀胱和上尿道尿液的细菌谱，进一步研究了钙结石。结石组成由18块草酸钙结石、3块草酸钙+磷酸钙结石和1块草酸钙+尿酸结石组成。肾结石患者的尿液物种多样性显著降低。此外，在肾结石患者中，发现膀胱和肾盂尿液之间的整体细菌组成相似。几种功能通路和细菌与肾结石患者泌尿道炎症有关。这导致作者假设细菌可以粘附在晶体上并促进其生长和聚集，通过产生柠檬酸裂解酶改变尿液过饱和度，并通过调节炎症过程和释放形成结石基质内核的促炎蛋白来影响钙基肾结石的形成。

此外，被认为患有非感染性尿石症的患者通常出现结石培养，提示非解脲细菌（如大肠杆菌）感染。2015年，一项针对儿童肾结石患者的前瞻性队列研究发表，随后发表了关于肠杆菌科与草酸钙结石之间相互作用的体外和体内（小鼠）研究[48]。这些患者的中位年龄为14.4岁，在2013年至2014年期间接受了肾结石切除手术（3例URS，60%对2例PCNL，40%）。其中 40% 的患者既往有复发性 UTI 病史，但在结石去除手术期间或前 30 天均未被诊断出患有 UTI。使用增强定量尿培养（EQUC）技术和DNA提取和测序收集小儿肾结石和尿液并进行培养和测序。在肾结石、上尿道尿和膀胱尿中检测到细菌DNA和活细菌。当在膀胱尿液中检测到时，分类群与在结石中观察到的分类群相似。体外，将CaOx一水合物和二水合物晶体与泌尿致病性大肠杆菌（UPEC）的菌落形成单位（CFU）混合;然后，量化晶体的面积。有趣的是，与对照组相比，UPEC在CaOx一水合物晶体上和周围的聚集数量明显更多，这表明在晶体聚集中起了致病作用。最后，在体内研究中，通过腹腔注射乙二醛酸钠诱导小鼠CaOx沉积，而通过接种UPEC诱导实验性肾盂肾炎。肾CaOx沉积增加了UPEC接种后的细菌负荷;同时，UPEC接种通过增加结石基质蛋白的表达导致CaOx沉积增加。

2013年，Chutipongtanate等人[49]分别使用分光光度法草酸盐去除测定和CaOx晶体聚集-沉降研究来评估CaOx晶体的生长和聚集。大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌以剂量依赖性方式促进CaOx晶体的生长和聚集。作者假设细菌或其分泌产物的阴离子性质可能会吸引肾小管液中的游离Ca2 +，从而促进CaOx晶体的生长。此外，在CaOx表面上相互作用的完整活细菌可能充当接头或粘附分子，从而增强聚集过程。最后，大肠杆菌已被证明可以增强兔模型肾小管细胞中骨桥蛋白和粘膜损伤的表达[50]，这可能允许进一步的晶体保留和成核，从而导致结石形成。

讨论

研究的临床相关性

这是首次系统综述所有文献发现和最近关于肾结石疾病与尿路感染之间关系的主要证据。我们的研究支持了KSD患者经常出现复发性或伴随尿路感染的证据。我们还看到，手术清除肾结石通常会导致UTI消退，但复发可能发生，特别是在非无结石患者和有其他危险因素的患者中。最后，体外研究阐明了细菌菌株在以前被归类为专门“代谢”结石的结石的形成和生长中的可能致病作用。这可能揭示KSD的发病机制，并为其预防和治疗提供见解。关于KSD患者的UTI，已广泛评估这些疾病同时存在[8，17，19•，20]，尽管百分比从18.7%[19•]到36%不等[8]。这可能主要是由于不同的样本培养和技术（膀胱尿[8，17，47]与输尿管导管插入术引起的肾盂尿[16，47]与结石基质培养[8]）以及所考虑的UTI的不同定义（菌尿/UC阳性与伴随的泌尿系统症状或发热[26•]).此外，根据不同的结石成分比较UTI风险时，结果不一致，草酸钙和尿酸结石[19•]或草酸钙与磷酸盐、磷酸镁铵和尿酸结石混合[8]的风险出乎意料地高，再次证明定植的尿液或结石样本并非仅与鸟粪石和感染结石有关，而是可能涉及几乎所有化学结石成分。

根据最近的文献发现，治疗肾结石可能会降低手术切除后报告有复发性UTI病史的患者感染风险。有趣的是，无论进行何种类型的外科手术，这种关联都被证明是显著的，无论是URS [25•]、URS±PCNL（[26•]，URS vs. PCNL还是ESWL [27]，尽管Omar等人将残留结石患者排除在分析之外，而Agarwal等人认为残余结石的存在是rUTI患者与没有rUTI的患者之间唯一的显着差异。ESWL与复发性感染之间的联系可能继发于冲击波治疗后的残留片段，这可能是持续的感染病灶。同样，摘除结石后的感染清除率从12个月随访时的75%[25•]到摘取结石后复发性UTI患者的89%[26•]，到术后无感染率的48%不等[27]。这些不一致的数据可能是由于术前抗生素治疗对尿培养阳性患者可能产生的影响来解释的。因此，很难量化摘除结石对预防术后UTI的有益作用。然而，据评估，UTI复发与结石复发[25•，26•]、留置或间歇性导尿等危险因素、糖尿病和对侧结石[25•]、美国黑人种族、高血压和大肠杆菌感染有关[27]。最后，微生物学研究的重点是通过体外和体内研究强调可能导致肾脏中晶体聚集原发性发作的潜在细菌机制。这些可能涉及物种多样性改变、尿液过饱和度[47]，以及细菌粘附在尿路上皮黏膜上的能力，以形成CaOx聚集体[27]。与炎症相关的分子途径可能引发结石发作，这可能解释了与非IBD患者相比，IBD合并尿石症患者的感染率和脓毒症发生率更高[51]。

局限性和未来研究

本系统综述概述了UTI与KSD之间关联的最相关发现，强调了鸟粪石结石形成的致病机制，并总结了关于非解尿素肠杆菌科通过体外和体内设置参与代谢结石发作的最新假设。所选研究的异质性排除了meta分析。此外，患者选择标准、分析的微生物样本以及UTI和复发性UTI的不同定义不一致增加了一些限制和偏倚。最后，术前抗生素治疗的管理受到临床实践的巨大影响，并受到当地微生物学情景和敏感性模式的驱动，这阻碍了研究的可靠性和可比性。

未来的工作应侧重于细菌培养的增强技术，并应分析尿液中有机和无机成分结晶背后的原始分子机制，以最终解决“鸡和蛋”的困境。或许，还应考虑对这些患者的治疗与监测进行实际成本和生活质量分析[52，53]。

结论

我们的 SR 清楚地表明，UTI 和 KSD 是相互共存的，并且是相互因果关系，应建议此类患者通过去除结石进行主动干预，尤其是当 UTI 复发或存在其他危险因素时，无论结石成分如何。为了防止进一步的尿路感染发作，如果可能，必须进行结石培养，以获得针对细菌患病率量身定制的有效靶向抗生素治疗方案。

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