Tpex：耗竭前体T细胞分化

接受抗原刺激后初始T细胞（Tnaive）会分化成为记忆T细胞（Tmem）和效应T细胞（Teff），Tmem是对Teff功能储存的形式，拥有再次分化为Teff的潜力。而Tmem的形成需要经过记忆前体T细胞（Tmp）形式，Tmp的形成可能包括两个途径，分别是由Tnaive直接分化和由Teff分化而来。

而活跃的慢性感染和肿瘤中，持续的抗原暴露会破坏这一循环。Tnaive未能分化为拥有强大增殖能力的Tmp，而是成为耗竭前体T细胞（Tpex），导致T细胞反应崩溃，最终成为耗竭终末期T细胞（Tex）。

Tpex与Tmp关系

Tpex与Tmp是功能相似的相关群体，在无抗原环境中也拥有自我更新能力，而且在重新接触抗原后会产生回忆反应，也会最终分化为Tex细胞。 但不同的是，Tpex细胞表达PD-1，并且TNF、IFN-γ分泌能力下降，而且它的形成和存活不依赖于CD4+T细胞的帮助。

Tpex形成的分子决定因素

表型标记、转录网络、特定的表观遗传学机制和代谢重新编程都是Tpex形成的因素。

IL：IL-2R信号传导是Tpex细胞群体形成的前提，IL-21R信号在传导晚期能够促进Tpex细胞群体形成。

PD-1：由Pdcd1基因编码，是第一个被发现的共抑制性受体，Tnaive激活后由NFAT、T-bet调节产生，能够稳定Tpex细胞群体。

Tcf-1：是形成和维持Tpex细胞群体的最关键转录因子。在早期分叉分化时能够抑制Teff群体和稳定Tpex细胞群体，稳定功能依赖于EOMEs和c-MYB对抗分化和支持BCL-2表达。其表达缺失会使Teff细胞群分化增加。Tcf-1还能拿诱导病毒特异性CD8+T细胞表达BCL-6，对抗Ⅰ型IFN信号。

ID3：染色质可及性增强，能够降低对Fas-Fas配体介导的死亡信号的敏感性。

IRF4、BATF：响应持续的TCR刺激，以NFAT依赖性高表达。能够促进PD-1表达、减少糖酵解和氧化磷酸化、抑制TCF-1表达，介导耗竭终末期Tex细胞产生。

TOX：维持Tpex耗竭表型表观遗传印记，会向后代传递。可能涉及对Tcf-1的直接调节。

EGR2：是一种介导T细胞无能状态的转录因子，在慢性感染和肿瘤中的CD8+Tpex细胞上选择性表达，同样在表观遗传水平上稳定耗竭的转录状态。 EMOEs与T-bet：参与Teff、Tmem、Tex分化的转录因子，二者比例的相对高低与分化亚群有关。Tex中EMOEs>T-bet，Teff中EMOEs<T-bet。

BACH2和BATF：缺乏BACH2的CD8+T细胞向Tpex分化程度减小。BACH2能够抑制IRF4和AP-1家族成员（如BATF）支持Teff分化的功能，并通过抑制prmd1基因减少BLIMP-1表达。 BLIMP-1：含有锌指结构的转录抑制因子，调节多种共同抑制受体表达，促进CD8+T细胞分化为Teff细胞群。

NR4A：抑制Teff分化，维持Tpex细胞群。表达缺失会造成Tcf-1表达降低，TIM-3表达降低。抗原刺激NR4A缺陷的肿瘤TNF、IFNγ产生增加。 这些分子造成Tex细胞表型稳定，即使将Tpex放入急性感染环境中也会产生耗竭表型的后代，这种现象在使用ICB治疗后也会观查到。

治疗相关价值

虽然Tpex的表观遗传特征难以被改变，但有研究表明在慢性抗原暴露早期将CD8+T细胞转移到急性感染环境中可以防止获得衰竭表型。 而且发现在健康人群体中的抗原特异性T细胞兼具Tmem和Tex细胞特征，包括表达共抑制受体（如PD-1、TIGIT）、耗竭相关基因染色质可及性增加（TOX、PDCD1、TIGIT），这些耗竭特征在T细胞激活和分化为Teff细胞也会稳定存在的。使用这类T细胞作为CAR原料时会对TGFβ反应增强，导致治疗效果下降。CAR-T原料一般为Tcm或Tnaive，鉴于Tnaive有Tpex分化潜力，CAR-T构建时对于细胞筛选就格外重要。

小结

目前ICB治疗成功与否的关键就在于Tpex，它主要存在于肿瘤引流淋巴结（TDLN）中，因此通过瘤内、皮内、腹腔内注射ICB制剂使药物在TDLN中积累是治疗的关键。

参考资料

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来源：闲谈 Immunology 2022-10-15