不同目标体温对接受体外膜氧合患者院外心脏骤停结局的影响：一项来自日本的全国队列研究

背景

当自主循环恢复后持续昏迷时，建议在院外心脏骤停 (OHCA) 的管理中使用目标温度管理 (TTM)。在 OHCA 患者的体外膜氧合 (ECMO) 设置中，TTM 与良好的神经学结果相关，并在体外生命支持组织指南中被推荐。然而，这些患者的最佳目标温度尚未得到充分研究。本研究旨在比较不同目标温度对接受 ECMO 的 OHCA 患者预后的影响。

方法

这是对日本急性医学协会 (JAAM)-OHCA 登记处数据的回顾性分析，该登记处是日本的一个多中心全国性前瞻性数据库，有 103 家提供急救护理的机构参与其中。我们的分析包括 2014 年 6 月至 2019 年 12 月期间需要 ECMO 和 TTM 的 18 岁及以上的 OHCA 患者。主要结果是 30 天存活率和良好的神经系统结果，定义为格拉斯哥-匹兹堡脑功能类别评分为 1 或 2。根据目标温度将患者分为两组：常温 TTM (n-TTM)（35–36 ℃) 和低温 TTM (h-TTM) (32–34 ℃)。我们使用多变量逻辑回归和逆概率加权 (IPW) 比较两个目标温度组之间结果。

结果

共有 890 名接受 ECMO 和 TTM 的成人 OHCA 患者符合我们的分析条件。在这些患者中，分别有 249 名 (28%) 和 641 名 (72%) 接受 n-TTM 和 h-TTM 治疗。在 n-TTM 和 h-TTM 组中，具有 30 天良好神经学结果的患者比例分别为 16.5% (41/249) 和 15.9% (102/641)。在多元回归分析中未观察到神经学结果存在差异 [调整后的比值比 0.91，95% 置信区间 (CI) 0.58–1.43]，并且结果在 IPW 中保持不变（比值比 1.01，95% CI 0.67–1.54） .

结论

在接受 ECMO 的 TTM 的 OHCA 患者中，n-TTM 和 h-TTM 之间没有观察到差异。无论是否使用 ECMO，目前对目标温度变化对患者的预后几乎没有影响

背景

对于在恢复自主循环 (ROSC) 后仍处于昏迷状态的院外心脏骤停 (OHCA) 患者，建议目标温度管理 (TTM) 。在体外膜肺氧合 (ECMO) 治疗 OHCA 的情况下， TTM 也与良好的神经学结果相关，并在体外生命支持组织指南中得到推荐。改善心脏骤停护理的尝试已经增加ECMO 的使用，ECMO 与 TTM 结合使用时，是一种需要大量后勤投资的重症治疗策略。因此，显然需要研究接受 ECMO 患者的最佳 TTM 策略。需要考虑几个具体的因素来确定患者的合适目标。由于 ECMO 提供循环支持和严格的温度控制，因此可以轻松实现较低的目标温度，并将其应用于 ROSC 后心脏不稳定的最严重病例。另一方面，与目标温度较低相关的主要并发症，例如出血和感染，通常对患者的预后影响不大，但对于ECMO回路的有效运作至关重要。因此，目标温度和 ECMO 的使用之间可能存在相互作用。然而，只有少数患者数量相对较少的研究关注这个问题，并侧重于二次或额外分析。因此，接受 ECMO 的 OHCA 患者最佳目标温度尚未得到充分解决。本研究的目的是使用日本急性医学协会 (JAAM)-OHCA 登记处（一个多中心前瞻性登记处）的数据库，比较不同目标温度对接受 ECMO 的 OHCA 患者的有利神经学结果的影响。

方法

设计、设置和患者选择

这是对 JAAM-OHCA 登记处数据的回顾性分析，JAAM-OHCA 登记处是日本多中心的全国性前瞻性数据库，其中包括转运到参与机构急诊科的 OHCA 患者的院前和院内信息和结果。正在进行的注册于 2014 年 6 月开始，目前没有预期的结束日期。它包括 103 个机构、79 个大学医院和/或重症监护医疗中心 (CCMC)，以及 24 个在每个社区提供紧急护理的社区医院。登记处包括所有需要紧急医疗服务 (EMS) 复苏并被运送到参与机构的 OHCA 病例。从非参与机构转出的患者到达医院后未被医生复苏，那些拒绝登记的人被排除在登记册之外。研究方案得到了各参与医院的机构审查委员会的批准。在我们的分析中，纳入了 2014 年 6 月至 2019 年 12 月期间需要使用 ECMO 进行 TTM 的年龄≥18 岁的 OHCA 患者。目标温度未知的患者被排除在外。

数据采集

之前已经描述了细节。简而言之，EMS根据国际Utstein风格收集院前数据，院内数据由各机构的医务人员按照标准化格式在基于互联网的系统中收集，院前和院内信息由 JAAM-OHCA 注册委员会整合。为了我们的分析，收集了以下数据：患者年龄、性别、停搏原因（心脏或非心脏）、目击患者倒下的旁观者在场、旁观者心肺复苏 (CPR) 的存在、使用公共访问的自动外部除颤器 (AED)、现场最初记录的心律（可电击、不可电击或未知）、院前肾上腺素给药、院前高级气道管理、从 EMS 呼叫到与患者联系的时间、从与患者接触到到达医院的时间、中心类型（是否为 CCMC），2019 年 1 月 1 日至 12 月 31 日期间在该中心接受 ECMO 治疗的 OHCA 患者的年度人数（0-8 为低，9-16 为中，或 18-35 为高；分别为第一、第二或第三个三分位数），最初在医院记录的心律（可电击，不可电击或有脉搏）、ECMO 诱导时间（第一次 ROSC 之前或之后）、经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 成功、从到达医院到诱导 ECMO 的时间、TTM 期间的目标温度（32-34 ℃ 作为低温-TTM (h-TTM) 或 35–36 ℃ 作为常温-TTM (n-TTM))，以及从 TTM 开始到达到目标温度的时间。TTM 和 ECMO 协议的选择完全委托给治疗患者的医生。

结果

主要结果是心脏骤停后 30 天的存活率以及良好的神经学结果。这是使用格拉斯哥-匹兹堡脑性能类别 (CPC) 量表评估的，类别 1 和 2 用作良好的神经学结果。类别 1 表示大脑功能良好；第 2 类：中度脑残疾；第 3 类：严重脑残疾；第 4 类：昏迷或植物人状态；第 5 类：死亡/脑死亡。其他收集的结果指标包括 30 天生存率、TTM 完成情况（包括因明显恢复而停止 TTM 的患者）和 TTM 并发症（出血、心律失常、感染和需要辅助干预的与低血压相关的 TTM）。

统计分析

我们调查了 n-TTM 和 h-TTM 联合 ECMO 治疗 OHCA 的疗效差异。根据 Kolmogorov-Smirnov 检验和分类变量的 Fisher 精确检验的正态性，使用 Mann-Whitney U 检验或 Student's t 检验对连续变量进行基线患者特征和结果评估。为了研究目标温度对每个结果的影响，使用单变量和多变量逻辑回归分析计算粗比值比 (OR)、调整后比值比 (AOR) 及其 95% 置信区间 (CI)。基于之前的研究，我们调整了初步选择的因素，这些因素具有生物学意义并被认为与临床结果相关，包括年龄、性别、停搏原因（心脏或非心脏病因）、旁观者证人（是或否）、旁观者心肺复苏术（是或否）、公共 AED 的使用（是或否）、院前肾上腺素给药（是或否）、院前高级气道管理（是或否）、从 EMS 呼叫到与患者联系的时间、从 EMS 与患者联系的时间患者到达医院、中心类型（CCMC 或非 CCMC）、每个中心每年用于 OHCA 的 ECMO 量、PCI 成功、ECMO 启动时间（第一次 ROSC 之前或之后）、从到达医院到ECMO 诱导和 TTM 诱导时间。我们还使用倾向得分分析来减少混杂因素的影响，这些混杂因素导致每个目标温度的非随机选择。我们根据倾向得分进行了逆概率加权 (IPW)。倾向得分是通过使用逻辑回归模型估计的，该模型将本研究中收集的所有协变量作为解释变量，而不是“TTM 诱导时间”。倾向评分模型通过低于 0.10 的标准化均值差 (SMD) 进行评估。我们使用三明治方差估计器来估计由逻辑回归模型计算的 IPW 估计的方差。我们还对年龄≥ 65 岁的患者、有或没有目击者以及最初可电击或不可电击的患者进行了预设亚组分析。所有 P 值都是双侧的，显著性水平设定为 0.05。所有统计分析均使用 R（R 统计计算基金会，4.12 版，日本埼玉县）和 EZR（埼玉医学中心，Jichi 医科大学，1.55 版，日本埼玉县）R 图形用户界面进行。

结果

2014 年 6 月至 2019 年 12 月期间，有 57,754 名患者在 JAAM-OHCA 登记处登记。排除了 1348 名未接受医生尝试复苏的患者、5207 名院前数据不可用的患者、1064 名 18 岁以下患者、48000 名未接受 ECMO 的患者、1231 名未接受 TTM 的患者、14 名目标温度的患者未知，共有 890 名接受 ECMO 和 TTM 的成人 OHCA 患者符合我们的分析条件（图 1）。

研究参与者的基线特征

在 890 名患者中，分别有 249 名 (28%) 和 641 名 (72%) 接受了 n-TTM 和 h-TTM 治疗。表1根据目标温度，使用 IPW 显示原始队列和加权队列的基线特征。未观察到年龄、目击者身份、旁观者 CPR、AED 使用和时间相关变量方面的差异。然而，心脏骤停 [88.4% (22/249) vs 92.7% (594/641)]、可电击心律 [56.2% (140/249) vs 69.7% (447/641)] 和更长TTM 诱导时间 [60 (5–193) 分钟 vs 110 (31–240) 分钟] 和那些在 ECMO 年使用率较低的中心接受治疗的患者更有可能接受 h-TTM 治疗而不是 n-TTM。用 IPW 调整后，两组之间的基线特征没有差异。IPW 中包含每个协变量的分布非常均衡，因为所有 SMD 均 < 0.10。

结果

表2根据目标温度列出了研究人群的主要结果。在 n-TTM 和 h-TTM 组中，具有 30 天良好神经学结果、30 天生存期和完成 TTM 的患者比例分别为 16.5% 对 15.9%、35.3% 对 35.9%、65.5% 对. 原始队列中的 62.9%；IPW 后分别为 15.3% 对 15.4%、34.3% 对 35.5% 和 67.0% 对 62.2%。在多变量逻辑回归分析中，神经学结果（AOR 0.91，95% CI 0.58–1.43）、生存率（AOR 1.00，95% CI 0.71–1.41）和完成 TTM（AOR 0.81，95% CI 0.57– 1.16) 被观察到。这在 IPW 中是一致的，包括神经学结果（OR 1.01，95% CI 0.67-1.54）、存活率（OR 1.05，95% CI 0.76-1.46）和 TTM 完成（OR 0.81，95% CI 0.58-1.13） 。在亚组分析中，亚组间的 n-TTM 和 h-TTM 之间未观察到显著差异或相互作用（表4）。

讨论

在这项研究中，我们使用 JAAM-OHCA 全国注册评估目标温度对 TTM 和 ECMO 治疗的 OHCA 结果的影响。在对有利的神经学结果的影响方面，n-TTM 和 h-TTM 之间没有差异，并且这一结果在亚组中是恒定的。两个目标温度组之间在生存、TTM 完成或 TTM 并发症方面也没有差异。目前，很少有患者数量相对较少的研究关注接受ECMO的OHCA患者的目标温度，结果相互矛盾。两个精心设计的随机对照试验 (RCT) 的亚组分析，其中大约一半的参与者是心脏骤停患者，显示与我们的试验一致。然而，这些试验最初侧重于心源性休克患者的生存率，主要结局不包括神经状态。另一方面，不包括上述 RCT 的系统评价中的子分析表明 h-TTM 优于 n-TTM。 然而，该分析仅包括来自五项观察性研究的 152名接受 h- TTM治疗的患者，这些研究最初并未用于研究目标温度的影响。此外，这些研究在研究参与者的基线特征和研究设计方面差异很大。因此，由于高度异质性的研究设计和基线数据所涉及的偏倚，当这些研究的结果被整合或推广时，它可能不太可信。在这项研究中，我们专注于神经学结果。使用足够大的数据库，其中包括 890 名接受 ECMO 和 TTM 治疗的连续 OHCA 患者，进行多元逻辑回归和 IPW 以减少因非随机选择每个目标温度而导致的混杂因素的影响。因此，我们认为我们的研究部分弥合知识鸿沟，并支持扩展当前的理解，即目标温度对这组患者的患者结果几乎没有影响。值得注意的是，n-TTM 组的 TTM 诱导时间明显更短。根据之前没有 ECMO 的TTM试验，如果氧化损伤本身的保护作用与体温过低程度不成正比，则诱导时间可能值得关注。然而，本研究中的诱导时间（n-TTM 和 h-TTM 组分别为 60 分钟和 110 分钟）远短于先前研究报告的时间，这些研究表明早期诱导 TTM 具有潜在益处，并且诱导时间差异可能小到足以抵消早期诱导的好处。 还值得一提的是，由于 TTM 引起的低血压发生在两个目标温度组之间相似。虽然之前的一项大型观察性研究表明，由于低血压而停止 TTM 的人数在 h-TTM 中显著更高，但我们在本研究中观察到 TTM 的完成率没有显著差异。ECMO 的循环支持可以更容易地实施 h-TTM。此外，ECMO 的严格温度控制可能会限制在 n-TTM 期间可能发生的超过 37.8 ℃ 上限温度的大幅增加。因此，ECMO 可以抵消特定目标温度的不利影响。在我们的研究中，两个目标温度组之间的TTM并发症没有观察到差异，这与之前的试验一致。然而，与之前的研究相比，每种并发症的发生率显示出显著的异质性。由于我们的研究收集了“与 TTM 相关的不良事件”，因此可能低估了心脏骤停后患者或 ECMO 患者中常见的事件，无论是否使用 TTM，例如感染和插管部位出血。由于以前的试验定义感染时，如果满足几个标准，例如新的胸部 X 射线浸润、白细胞增多或培养阳性，而不管与 TTM 的因果关系如何，可能会报告更高的感染发生率。在这些使用 ECMO 的试验中，出血率也更高，这可能是由于将插管部位出血作为 TTM 的并发症 相比之下，没有使用 ECMO 的研究中出血率略低，这可能是由于与我们的患者相比抗凝血剂的使用较少。因此，我们的结果以及之前试验的结果在并发症方面应该谨慎解释。我们的研究有几项局限。首先，缺乏发热预防策略的患者，因为本研究中的 TTM 实施策略是基于以前的指南。由于可以根据最近的实践选择发烧预防策略和 37℃ 的更高目标温度，因此需要进一步研究来阐明这些策略的效果。其次，虽然脑死亡在接受 ECMO 的 OHCA 患者中很常见，但在日本并不普遍接受停止机械支持，并且由于日本的保险制度，由于社会经济问题而提前停止成本重症监护的情况很少见。基于此，在我们的试验中考虑长期重症监护时，应谨慎解释生存率的普遍性。然而，这可能对神经学结果影响不大。第三，关于 TTM 相关并发症的大量数据缺失，并且没有收集 ECMO 特异性并发症的数据。如上一节所述，TTM 在 ECMO 患者中的安全性需要进一步调查。第四，我们的研究排除了 1271 名没有 TTM 的 ECMO 患者。由于 ECMO 回路中的热交换器，这些患者中的一定比例可能无意中获得了良好的温度控制，这种无意的温度控制可能具有与 TTM 类似的效果。然而，从我们的研究中排除的患者的结果非常糟糕，表明该组中存在高度异质性的人群。此外，该登记处没有关于他们的温度是如何控制的，他们是否可以接受温度控制以及他们是否需要温度控制的任何数据。因此，有必要对这一相对大量的患者进行进一步的研究，缺乏相关的温度控制。第五，由于这是一项观察性研究，可能存在无法测量的混杂因素，例如患者的既往病史。可能需要随机对照试验来进一步验证我们的结果。

结论

n-TTM 和 h-TTM 对接受 ECMO 的 OHCA 患者预后的影响没有差异。无论是否使用 ECMO，目前对目标温度对患者预后几乎没有影响。

Watanabe et al. Critical Care (2022) 26:380 https://doi.org/10.1186/s13054-022-04256-x

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