【肺癌系列】免疫治疗基础（二）两个重要的免疫检查点通路

本文来源   Am J Clin Oncol 2016;39:98–106

以下为个人学习总结，专业人士仍需查阅原文。

引言

对免疫系统的一个关键要求是区分自我与非自我。

这一过程的核心是T细胞受体（TCR）与抗原提呈细胞（APC）表面的主要组织相容性复合体（MHC）中显示的抗原的识别和结合。

T细胞的生命始于胸腺，只有那些对MHC分子和自身肽反应弱的T细胞才能作为幼稚细胞释放出去，在血液、脾脏和淋巴器官中循环。

在外周，T细胞将可能会接触到由APC提呈的显示为外来抗原（在感染的情况下）或突变的自身蛋白（在恶性肿瘤的情况下）。

T细胞的激活是一个复杂的过程，需要至少两个刺激信号。TCR与MHC的结合提供了对T细胞激活的特异性，但还需要进一步的共刺激信号。只有APC上的B7-1（CD80）或B7-2（CD86）分子与T细胞上的CD28分子结合，才会有T细胞内的信号转导。足够的信号促进T细胞增殖，增加T细胞存活，并通过产生生长细胞因子如白细胞介素-2（IL-2），增加能量代谢，上调细胞存活基因。

由于一些TCR可能具有与自身抗原交叉反应的特异性，为了防止自身免疫，许多免疫检查点通路在免疫反应过程中的多个步骤中就用来调节T细胞的激活，这一过程被称为外周耐受peripheral tolerance。这一过程的核心就是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1（PD-1）免疫检查点通路。

CTLA-4通路

CTLA-4是CD28同源物，对B7具有更高的结合亲和力，这种竞争性结合可以阻止通常由CD28：B7结合提供的共刺激信号。即CD28：B7结合相对于CTLA-4：B7结合的相对数量决定了T细胞是会被激活还是抑制。此外，一些证据表明，CTLA-4与B7的结合实际上可能产生抑制信号，从而抵消来自CD28：B7和TCR： MHC结合的刺激信号。

下图展示了CTLA-4：B7是如何调控T细胞的。当TCR与抗原提呈细胞上的MHC中显示的抗原结合，然后与CD28：B7结合介导的共刺激协同时，T细胞被激活。

A：在TCR刺激信号弱的情况下，CD28：B7结合占主导地位，导致净阳性激活信号和IL-2的产生、增殖和生存率的增加。

B:  在强TCR刺激的情况下，CTLA-4的表达上调, CTLA-4与CD28竞争结合B7分子。CTLA-4：B7结合的增加可导致净负信号，从而限制IL-2的产生和增殖，并限制T细胞的存活。

CTLA-4还参与了免疫控制的其他方面。我们知道，调节性T细胞（Treg）调控效应T细胞的功能，因此是维持外周耐受性的关键角色，而与效应T细胞不同，Treg组成性表达CTLA-4。Treg调控效应T细胞的一种机制是下调APC上的B7配体，导致CD28共刺激减少。缺乏CD28：B7介导的共刺激导致T细胞增殖减少和效应功能降低。

PD-1通路

PD-1是B7/CD28共刺激受体家族中的一员。它通过与其配体：程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性死亡配体2（PD-L2）的结合来调节T细胞的活化。与CTLA-4信号通路类似，PD-1结合配体可抑制T细胞增殖，减少干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α和IL-2的产生，并降低T细胞的存活。

PD-1的表达是T细胞在经历了高水平的刺激后或者CD4+T细胞减少对其辅助之后“耗尽”的标志。这种情况发生在慢性感染和癌症的衰竭状态，其特征是T细胞功能障碍，导致感染和肿瘤控制不佳。

下图反映了PD-1介导的T细胞抑制过程。首先，识别肿瘤抗原后的T细胞可以被激活、增殖，分泌炎症细胞因子，并抵抗死亡。在持续的免疫反应中，长期的TCR刺激可导致PD-1表达上调。与此同时，作为炎症细胞因子和/或致癌信号通路的结果，肿瘤细胞可以表达PD-L1（和PD-L2，图上未显示）。最后，PD-1：PD-L1结合抑制了TCR介导的阳性信号转导，导致T细胞增殖减少，细胞因子分泌减少，生存率降低。

CTLA-4和PD-1的比较

CTLA-4和PD-1对T细胞活性均有相似的负面影响，不过这两个免疫检查点下调的时间、信号机制和免疫抑制的位点是不同的。

1）不像CTLA-4被局限于T细胞，PD-1在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上表达广泛；

2）CTLA-4在T细胞激活的启动期发挥作用，而PD-1在效应期发挥作用，且主要是在外周组织中;

3)CTLA-4的B7配体由专职APCs表达，通常位于淋巴结或脾脏，而PD-1的配体PD-L1和PD-L2表达更广泛，PD-L1在白细胞、非造血细胞和非淋巴组织中表达，并可通过炎症细胞因子（IFN-γ）或致瘤信号通路在实质细胞上诱导。PD-L1的表达也可出现在许多不同类型的肿瘤中，并与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量的增加和预后较差有关。PD-L2主要在树突状细胞和单核细胞上表达，但可在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导，这取决于局部微环境。

PD-1对PD-L1比PDL2具有更高的结合亲和力，这种差异可能导致了这些配体对免疫反应的不同贡献。因为PD-1配体在外周组织中表达，PD-1-PD-L1/PD-L2的相互作用被认为在局部浸润的组织中维持着耐受性。有模型显示PD-L1和PD-L2信号通路在自然杀伤T细胞的激活中起相反的作用。

虽然Treg同时表达PD-1和CTLA-4，但PD-1在这些细胞上的功能尚不清楚。PD-L1已被证明有助于将幼稚的CD4 + T细胞转化为Treg细胞，并通过促进Tregs的诱导和维持来抑制T细胞的反应。与这些发现互相印证的是，体外实验发现PD-1阻断可以逆转Treg介导的对效应T细胞的抑制。

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