PFS达28.8个月，死亡风险降低36%，1/5患者肿瘤消失！重磅ADC最新数据惊人！| 2022 SABCS

今日重磅：你的“钮钴禄•神药•划时代ADC•改写命运的•DS-8201”带着她的DESTINY-Breast系列最新成果来SABCS炸场了！

近年来业界和患者都寄予厚望的DS-8201当然不会错过今年的乳腺癌年度盛宴，奠定“神药”地位的“命运系列”临床试验更是“连更”DESTINY-Breast03（DB03）和DESTINY-Breast 02（DB02）：

其中DB03同步登顶Lancet正刊： 

不负众望，称霸二线，DB03豪夺PFS、OS、CR三杀！

乳腺癌是全球最常见的癌症，2020年确诊病例超过200万，导致全球近68.5万人死亡。大约五分之一乳腺癌病例为HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，其过度表达常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后有关。即使接受曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者往往会出现疾病进展，需要更多的治疗方案来进一步延缓疾病进展，延长患者生存期。

随着HER2抗体偶联药物（ADC）研发陆续成功并进驻晚期二线，“首个”（Emtansine，T-DM1）和“更新”（Enhertu，DS-8201）“孰优”之争一触即发。

DB03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期主动对照研究（NCT03529110），纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者524例。该研究的主要终点是采用盲法独立中心评价（BICR）的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、研究者评估的PFS和安全性。

在2021年发布的中期分析数据已显示DS-8201的疗效大幅优于T-DM1，表现出史无前例的PFS改善（疾病进展或死亡风险下降72%），但关键次要研究终点OS由于事件数太少，两组间虽然显示出改善的趋势，但未达到统计学显著。

在本次公布的关键次要研究终点分析中，随着随访时间延长后，OS也显示出显著获益：与T-DM1相比，DS-8201可降低死亡风险36%（HR：0.64；95%CI 0.47-0.87；p=0.0037）。DS-8201组和T-DM1组中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，两个治疗组的患者均未达到中位总生存（DS-8201 [40.5-NE] vs T-DM1[34.0-NE]）。DS-8201组和T-DM1组的分别有77.4%（95% CI：71.7-81.2）和69.9%（95% CI：63.7-75.2）的患者生存超过两年。

所有亚组的生存获益均一致，无论患者是否发生基线脑转移、是否存在内脏疾病、激素受体（HR）阳性还是HR阴性、既往是否接受过帕妥珠单抗或系统性治疗。

同时，中位PFS又一次突破记录：相比接受T-DM1治疗的患者6.8个月 （95% CI：5.6-8.2）的中位PFS，接受DS-8201治疗的患者的中位PFS为28.8个月（HR = 0.33；95% CI：22.4-37.9）。DS-8201较T-DM1显著延长患者中位无进展生存时间达22个月，进一步证实DS-8201在PFS方面具有统计学显著性和极具临床意义的获益。

DS-8201组的ORR为78.5%，其中21.1%的患者完全缓解（CR），这也是前所未有的数据。而T-DM1组的ORR为35%仅9.5%的患者完全缓解。DS-8201的中位DoR为36.6个月，而T-DM1为23.8个月。

DB03试验中观察到的DS-8201安全性特征与既往临床试验中的特征一致，未发现新的安全性问题。DS-8201组患者中，47.1%的患者发生了3级或以上治疗相关不良事件（TEAE）。DS-8201治疗组最常见的3级以上TEAE为中性粒细胞降低（16.0%）、贫血（9.3%）、血小板降低（7.8%）、恶心（7.0%）、白细胞降低（6.2%）和疲劳（5.8%）。

DS-8201治疗组中15.2%的患者（n=39）发生了治疗相关间质性肺疾病（ILD）或肺部炎症，大多数ILD事件为低级别事件，无4级或5级ILD或肺部炎症事件。

承接01呼应03 DB02二度验证神药实力

2019年基于单臂II期研究DB01的惊艳数据，DS-8201首次获批用于治疗既往接受过两种或以上抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

虽然DB01的数据前所未有，但DB01毕竟只是单臂的II期临床研究，因此DB01的验证性III期临床研究——DB02研究迎来她的命运。

DB02是一项全球性、随机、开放标签、关键性III期试验，旨在评价DS-8201（5.4 mg/kg）与医生选择的治疗（TPC，对照组，曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。患者以2：1的比例随机接受DS-8201或医生选择的治疗。

该试验的主要终点是BICR评估的 PFS。关键次要终点是OS。其他次要终点包括BICR和研究者评估的 ORR、BICR评估的DoR、研究者评估的 PFS和安全性。

结果显示，与TPC相比，针对既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，DS-8201可降低疾病进展或死亡风险64%（HR=0.36；95% CI， 0.28-0.45；p<0.000001）；DS-8201组和对照组患者的中位PFS分别为17.8个月（95% CI， 14.3-20.8）和6.9个月（95% CI， 5.5-8.4）。

与对照组相比，DS-8201治疗同时降低死亡风险34%（HR=0.66；95% CI， 0.50-0.86；p=0.0021），DS-8201组和对照组的中位OS分别为39.2个月（95% CI，32.7-NE）和26.5个月（95% CI， 21.0-NE）。

DS-8201组的安全性特征与既往临床试验中的特征一致，未发现新的安全性问题。DS-8201组的患者中，41.3%发生了3级或3级以上TEAE，其中最常见为中性粒细胞计数降低（10.6%）、贫血（7.6%）、中性粒细胞减少症（7.7%）、恶心（6.7%）和乏力（5.0%）。

DS-8201组中10.4%的患者（n=42）发生了治疗相关ILD或肺部炎症。大多数ILD事件为低级别事件，无3级或4级事件。 

总结

乳腺癌治疗的主要目标是控制疾病、延长患者总生存，因此持续改善现有治疗方案尤其是转移性乳腺癌的治疗选择尤为重要。DB03和DB02研究均证实了DS-8201的总生存获益，这进一步证明了其改善和延长HER2阳性乳腺癌患者生命的价值。

DB02研究数据进一步证实了先前DB01研究的结果，完成验证在≥3线治疗人群中的疗效的初始目标，此外还提供了临床决策的新线索：DS-8201究竟应该用在DB03的二线治疗，还是DB01的后线治疗呢？

尽管DB02研究中DS-8201相比TPC显著延长PFS（17.8 vs 6.9个月）和OS（39.2 vs 26.5个月），但相比同时公布的DB03疗效更新数据（PFS：DS-8201 vs T-DM 1 28.8 vs 6.8个月），可以看出DS-8201用于二线治疗的疗效明显优于后线。DB02在某程度上支持了DB03，DS-8201更早用于二线治疗或是更优解。

而在DB03中，DS-8201将中位无进展生存期延长了近4倍，推迟疾病进展近2年，并使超过1/5的患者疾病完全缓解，意味着所有肿瘤完全消失，这在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中实在令人惊叹。神药称霸二线已“证据确凿”，但显然她的“星辰大海”才刚刚启程——在乳腺癌新辅助治疗领域的TALENT II期数据已在本次SABCS公布，万众瞩目的她能够再次披荆斩棘？我们下期来看~

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