FGFR4变异预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效

尽管PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）已成为指导免疫检查点抑制剂治疗（ICIs）的生物标记物，但仍有约一半以上PD-L1阳性或TMB-high的非小细胞肺癌患者无法从ICI治疗获益。

上海肺科医院周彩存、任胜祥教授团队与思路迪诊断合作，从多个肿瘤相关基因中筛查并验证了FGFR4变异对非小细胞肺癌免疫治疗的疗效预测价值。

本研究首次全面分析了FGFR4变异在指导非小细胞肺癌免疫治疗中的预测价值及其发挥预测作用的潜在机制，并在美国、欧洲和中国的多个队列中进行了验证。近日，该研究成果在线发表于肿瘤领域权威杂志International Journal of Cancer （IF=7.316）。

研究亮点

在接受免疫治疗的探索队列和公共验证队列中，携带FGFR4变异的患者相较于FGFR4野生型患者有更好的客观缓解率和更长的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）。FGFR4变异为PFS(p=0.014)和OS (p=0.005)的独立预测因子。在内部验证队列中，携带FGFR4变异的患者较之FGFR4野生型患者，疾病控制率显著改善，mPFS明显延长。

通过评价患者肿瘤免疫微环境和肿瘤突变负荷，发现相较FGFR4野生型肿瘤，携带FGFR4变异的肿瘤基质中CD8+ T细胞浸润程度更高，肿瘤实质和基质中肿瘤相关巨噬细胞M1/M2比例更高。

研究设计图

主要结果

1. 探索队列中FGFR4变异与更好的免疫治疗疗效相关

在探索队列(Rizvi 2018队列)中，240例接受抗PD-1/PD-L1治疗的非小细胞肺癌患者的肿瘤样本都采用MSC-IMPACT分析。FGFR4变异在疾病完全缓解和部分缓解的患者中出现富集。相较于FGFR4野生型患者，携带FGFR4变异患者的客观缓解率(50.0% vs. 19.4%; P = 0.057)和中位无进展生存期 (13.17个月vs. 3.17个月; P = 0.04)均显著改善。

2. 公共验证队列中FGFR4变异与更好的免疫治疗疗效相关

为了验证FGFR4变异的预测价值，研究者纳入了4个独立的免疫治疗公共队列。由于非小细胞肺癌中FGFR4变异的发生率较低，有ORR和PFS数据的Rizvi 2015 (N = 34)、Miao 2018 (N = 57)和Hellmann 2018 (N = 75)队列合并在一起以分析FGFR4变异与ORR和PFS之间的关联。结果显示FGFR4变异与更好的ORR和mPFS 显著相关。在Samstein队列中，携带FGFR4变异的患者mOS显著延长(NR vs. 11个月;, P = 0.020)。

3. FGFR4变异是免疫治疗疗效的独立预测因子

研究者合并上述公共队列进行了单因素和多因素分析以探究免疫治疗疗效的预测因子。单因素分析结果显示吸烟、TMB水平、EGFR突变和FGFR4变异与PFS显著相关，而只有FGFR4变异才能预测OS。在多因素分析中，吸烟、TMB、EGFR突变和FGFR4变异中，EGFR突变、TMB水平和FGFR4变异是PFS的独立预测因素，而只有FGFR4变异是OS的独立预测因子。此外，研究者采用了倾向性评分，使用性别、年龄、吸烟、TMB和EGFR突变作为匹配变量，结果显示FGFR4变异是OS (HR = 0.09;95%CI 0.01−0.73; P = 0.005)和PFS (HR = 0.27;95%CI 0.09-0.82; P = 0.014)的独立预测因子。

由于携带驱动基因变异的NSCLC患者免疫治疗获益有限，研究者比较了FGFR4野生型和携带FGFR4变异的患者之间EGFR(突变)和ALK/ROS1/RET(融合)的发生频率。结果显示两组患者间的以上变异发生频率无差异。在不携带EGFR和其他驱动基因变异的患者中，与FGFR4野生型患者相比，携带FGFR4变异的患者有更好的PFS和OS。以上结果提示FGFR4突变是独立于驱动基因变异的免疫治疗疗效预测因子。

4. FGFR4变异与TMB和PD-L1表达的相关性

为了探究FGFR4变异预测免疫治疗疗效的潜在机制，研究者在四个独立队列中分析了FGFR4变异和TMB之间的关联。在所有队列中，携带FGFR4变异的患者的TMB水平均比野生型患者更高 (Rizvi 2018, P < 0.001; Samstein 2018, P = 0.009; Rizvi 2015/Miao 2018/Hellmann 2018, P < 0.001; 3DMed, P =0.008)。在剔除了携带包括EGFR、ALK、RET和ROS1在内的驱动基因变异的患者后，FGFR4变异的患者仍表现出比野生型患者更高的TMB水平。而FGFR4野生型和携带FGFR4变异的患者的PD-L1表达水平无显著差异。

由于大约47%的TMB-high患者不能从免疫治疗获益，研究者进一步探究了FGFR4变异是否可以在TMB-high亚群中筛选可从免疫治疗获益的患者。在TMB-high亚组，相较于FGFR4野生型患者，携带FGFR4变异的患者其mPFS (NR vs. 5.42个月; P = 0.018)和mOS (NR vs. 12个月;; P = 0.007)均显著延长。

5. FGFR4变异对肿瘤免疫微环境的影响

由于免疫治疗的疗效与肿瘤免疫微环境密切相关，研究者采用了多重免疫荧光技术（思路迪肿瘤免疫微环境检测产品TIME）来评估肿瘤组织的免疫细胞浸润情况。在对47例NSCLC肿瘤组织的免疫细胞浸润进行了定量分析后发现，与FGFR4野生型患者相比，携带FGFR4变异患者肿瘤免疫微环境中CD8+ T细胞的浸润程度明显更高，M1/M2巨噬细胞的比例也更高。

6. 上海肺科医院免疫治疗临床验证队列

为了进一步验证FGFR4变异在预测免疫治疗疗效方面的价值，研究者纳入了129例在上海肺科医院接受抗PD-1单药作为二线治疗的晚期NSCLC患者作为临床验证队列。携带FGFR4变异的患者表现出显著改善的疾病控制率(100% vs. 60%，P = 0.045)和更长的mPFS (9.70 vs. 3.16 个月; P = 0.095)。这些结果表明，较之FGFR4野生型患者，携带FGFR4变异的患者更可能从免疫治疗中获益。

7. FGFR4变异不是NSCLC的预后因素

研究者进一步利用TCGA数据库中1050名未接受免疫治疗的NSCLC患者的测序数据分析了FGFR4变异作为预后因素的可能性。FGFR4野生型和携带FGFR4变异的患者的OS和PFS相似，提示FGFR4变异不是NSCLC的预后因素。

研究结论

本研究利用多组学方法结合公共和临床队列，发现FGFR4变异可能通过影响肿瘤免疫微环境从而影响免疫治疗疗效，并可能作为非小细胞肺癌中独立于TMB及PD-L1的免疫治疗疗效预测因子。此发现可能有助于在未来临床实践中指导免疫治疗决策。

专家介绍

文章来源：思路迪

——本期完——  

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