AASLD超速圆桌会丨慢乙肝治疗的双优时代——厚积薄发，行稳致远

编者按         

2022年美国肝病学会（AASLD）年会为肝病诊疗带来诸多进展。在人口老龄化日益增多，慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒时间逐渐拉长，用药方案愈加复杂的今天，如何在有效遏制CHB进一步发展的同时，保障患者长期用药的安全性，是“双优时代”的运行基础，也是临床医生与患者不懈的追求。我国学者博采众长，厚积薄发，传递CHB治疗国际前沿进展，在大会主席—河北医科大学第三医院南月敏教授的引导下召开“AASLD超速圆桌会”，探讨CHB“双优时代”精髓所在，为初治、经治CHB患者的治疗开拓更美好前景，引领学科行稳致远。

我国约有8600万的乙型肝炎病毒（HBV）感染者，仅11%接受过治疗，因此大约有7600万的感染者未能接受到任何抗病毒治疗1，距离实现到2030消除乙肝的目标仍有很大差距。当前随着老龄化的加剧、抗病毒时间的延长，临床对提升疗效、应对耐药、改善患者骨肾安全的呼声也越来越高，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》也要求“最大限度地长期抑制HBV复制”并且“重视骨肾安全”，疗效与安全缺一不可2。在众多抗病毒药物中，南教授表示，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的问世以强效的抗病毒作用和优秀的骨、肾安全性，为CHB治疗的“双优时代”提供安心武器，AASLD的召开为双优时代带来更多思潮。

积极治疗，时不我待

南方医科大学南方医院彭劼教授重点分享了他在本次AASLD年会中报道的一项研究，主要探索乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清阳性、丙氨酸转氨酶（ALT）正常或轻度升高的CHB患者予以抗病毒治疗后的疗效及安全性3。由于既往研究多建议在ALT≥2倍正常值上限（ULN）时启动抗病毒治疗4。对于ALT＜2ULN患者启动抗病毒治疗多依赖于对肝脏炎症反应或肝纤维化水平的判断。但有研究认为即便ALT＜2ULN或ALT正常的CHB患者，也会发展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）5，因此彭劼教授期望通过本研究对ALT＜2 ULN或ALT正常人群抗病毒治疗的疗效和安全性予以验证。本研究共入组了HBeAg血清阳性、ALT＜2 ULN（本研究未明确ULN值）的CHB初治患者144例，予以TAF、富马酸替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）治疗96周，结果显示62.5%的患者获得病毒学应答，17.36%的患者获得HBeAg阴转。其中ALT正常人群与ALT轻度升高人群相比，两组人群的累积病毒学应答率（69.41% vs 88.24%，p=0.058）、HBeAg阴转率（27.5% vs 30.80%，p=0.672）无显著差异。

与此同时，39例患者接受了纤维扫描评估，显示治疗96周后的肝纤维化水平较基线显著减轻（7.86±3.47 kPa vs 6.12±2.17 kPa，p=0.001）。因此，彭教授建议在条件允许的前提下，应对HBeAg血清阳性、ALT＜2 ULN患者予以抗病毒治疗。

CHB治疗的双优时代

上海交通大学附属瑞金医院王晖教授通过分享AASLD两项TAF治疗CHB患者的研究，从初治到经治深入探讨了双优时代CHB患者疗效与安全性双重获益的精髓。

第一项是来自土耳其的真实世界研究6。该研究回顾初治或经治CHB患者225例，无论HBeAg阴性或阳性均可入组，要求均接受过TAF治疗至少6个月，进而分析疗效和安全性。该研究入组患者中位年龄57（48-65）岁，中位随访时间22个月，抗病毒初治患者占17.3%，余下的经治患者中有88.2%为TDF经治患者。研究结果显示，在TAF治疗6-12个月后，初治患者（81.8% vs 45.5%，p=0.011）和经治患者（98% vs 90.1%，p=0.003）病毒应答（ HBV DNA<31.6IU/ml）比例均较TAF治疗前有显著增加。

在安全性方面，使用TAF治疗6-12个月后，基线肾小球滤过率（eGFR）＜60mL/min/1.73m2的患者eGFR得到显著提升（48 mL/min/1.73m2 vs 53 mL/min/1.73m2，p＜0.001），总人群血磷水平（2.48mg/dl vs 2.89mg/dl，p＜0.001）及低磷血症（血清磷水平<2.5mg/dl）的患者血磷水平（2.16mg/dl vs 2.61mg/dl，p＜0.001）均显著提高，保障了骨、肾安全，且未观察到对血脂的影响。

第二项是来自日本的前瞻性研究7。该研究入组了270例经治的CHB患者，平均年龄58.1±10.6岁，99.6%为亚洲患者，7.8%的患者伴有慢性肾病（CKD）。在转换TAF前患者平均经过7.5±4年的抗病毒治疗，以ETV经治为主（73.7%），转换TAF治疗96周后，结果显示：患者完全病毒抑制率（HBV DNA<20 IU/ml：98.8% vs 95.2%，p＜0.001）、ALT复常率（男性ALT<35 U/L及女性ALT<25 U/L：78.7% vs 75.2%，p＜0.001）、完全应答率（病毒及生化应答：77.9% vs 72.6%，p＜0.001）均较转换前获得显著改善。

在安全性方面，在平均7.5年的核苷类似物（NAs）治疗后，转换TAF再治疗两年，平均eGFR较转换前无显著差异；CKDⅠ期的比例由转换前的50%提高到了58%，平均骨密度（T-值）显著提高（-1.43±1.36 vs -1.17±1.38，p＜0.0001），骨骼正常比例由35%提高至47%，p=0.019，维持了肾功能水平并改善了患者骨骼状态。

因此，虽然CHB无法治愈，但强效的病毒抑制和优秀的骨肾安全保障是实现CHB患者长期生存目标的基础。上述两项研究再次证实一线抗病毒药物TAF具有优秀的抗病毒疗效和骨肾安全性。

从优秀到卓越，任重道远

首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授重点分享了AASLD逆转肝纤维化的新策略。AASLD最新公布的一项研究8纳入了TDF经治的CHB患者53例，平均年龄55岁，66%的患者超过50岁，7.7%的患者脾＞12cm，11.3%的患者血小板＜120X109/L，基线天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（APRI）0.37，肝纤维化4因子指数（FIB-4）1.66。在转换TAF治疗144周后，患者ALT、天冬氨酸转氨酶（AST）水平较基线得到有效降低，肝纤维化相关指标APRI（0.27 vs 0.37）、FIB-4（1.38 vs 1.66）均较基线下降。

在转化TAF治疗108周时，平均剪切波弹性成像由7.05kPa降低为6.30kPa，肝纤维化分级0-1级比例则由64.0%提升至86.0%。多因素分析显示，转换TAF前脾＞12cm与肝硬度指标（SWE）改善负相关（p=0.016），本研究中其余基线因素暂未发现与SWE相关。

南月敏教授总结指出，临床医生应根据CHB患者年龄、疾病分期等特点选择合适的抗病毒治疗方式，实现疗效和安全性“双优”的目标。希望通过长期、有效、安全的抗病毒治疗抑制CHB发展，逆转肝纤维化，减少终末期肝病的发生，助力WHO “2030消除肝炎”目标的实现！

参考文献

1https://cdafound.org/dashboard/polaris/dashboard.html ；数据获取截止时间2022年3月21日

2 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会. 中华临床感染病杂志, 2019,12(6):401-428

3 Peng Jie, et al. AASLD 2022. Abs 1106

4 Wong V,et al. Journal of clinical gastroenterology. 2018;52(4):347-52

5 Chu C. et al. The American journal of medicine. 2004;116(12):829-34

6 Erdem Bektaş, et al. AASLD 2022. Abs1182

7 Eiichi Ogawa, et al. AASLD 2022. Abs1160

8  Tung Huynh, et al. AASLD 2022. 1156

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