NC！神经内分泌瘤的基因组图谱揭示亚型异质性和潜在治疗靶点~

导语

转移性和局部晚期神经内分泌肿瘤(aNEN)形成临床和基因异质性的恶性肿瘤，其特点是根据原发肿瘤的位置、功能、分级、增殖指数和不同的治疗结果有不同的预后。

背景介绍                    

目前大家的关注点大都在常见的癌症类型上，今天小编为大家带来的这篇文章是针对不常见疾病--神经内分泌瘤的基因组分析。作者报道了85个全基因组测序的aNEN的突变情况，文章发表在《Nature Communications》上，影响因子为17.694，文章题目为：The genomic landscape of 85 advanced neuroendocrine neoplasms reveals subtypeheterogeneity and potential therapeutic targets。

数据介绍                    

本研究包含了2016年5月10日至2018年7月17日来自13家荷兰医院的85名进行活检的患者。

技术路线                    

本研究技术路线如图所示。

 结果解析                    

01   CPCT-02 aNEN队列和全基因组测序纳入的患者概述  

共108例最初被分类为神经内分泌肿瘤的患者纳入了CPCT-02和DRUP研究，并在血液对照的同时进行了原发或转移性肿瘤活检(图1)。其中共计23例患者因额外因素被排除。 aNEN队列由37名女性和48名男性组成，活检时的中位年龄分别为62岁 和61岁 (图1c)。总共包括69个NET和16个NEC。原发肿瘤位置在中肠最常见(n = 41,48%)，其次是胰腺(n = 23,27%)和未知位置 (n = 12,14%)(图1b)。大多数肿瘤活检来自肝转移灶，少数来自原发部位复发(图1d)。

图 1

02   aNEN的突变景观揭示了与原发部位和分化程度相关的差异  

本研究通过aNEN 的整体突变景观（n = 85；图 2）揭示了两个截然不同的神经内分泌肿瘤基因组群体，即 aNEC 和 aNET 群体。其中二倍体到三倍体基因组、肿瘤突变负荷 (TMB)在这两个群体中存在差异。

经过研究发现，高 TMB (≥10) 通常与 DNA 修复缺陷或对免疫治疗敏感的肿瘤有关，例如检查点抑制剂。四个来源不明的aNEC样本和一个单一的胰腺aNET显示这种高 TMB 基因型（图 2a）。一个 aNET 显示出 BRCA2 相关同源重组缺陷 (HRD) 的迹象，这是使用 CHORD 分类器确定的，CHORD 分类器主要基于具有侧翼微同源性和 1-100 kb 结构重复的缺失（图 2j）。

图 2

03   区域超突变  

本研究在五个 aNEC 中检测到区域超突变 (kataegis，图 2i)。kataegis 与 APOBEC 活动相关。此外，在携带 kataegis 的五个样本中，与没有 kataegis 的 aNEN 相比，APOBEC 单碱基取代 (SBS) 突变特征（2 和 13）的绝对贡献显著更高。

04   染色体碎裂  

多个不同的 aNEN（四个 aNEC 和两个 aNET；7%）揭示了染色体碎裂的存在，这是一个或多个染色体破碎和染色体间重组的灾难性现象（图 2h）。从不同的aNEN(两个aNEC和两个aNET)中观察到的6个染色体碎裂事件中有四个涉及相同的染色体，即 12 号染色体。

05   突变特征目录提供了对治疗效果的生物学见解  

不同的突变过程，例如暴露于外源性或内源性诱变剂和有缺陷的 DNA 修复机制会产生突变三核苷酸背景的独特组合，这些组合反映在突变特征中。为了确定 aNEN 中的这些突变特征，本研究进行了从头突变特征分析。从头突变特征评估揭示了七个特征，表示为 Sig.A 到 Sig.G。本研究观察到对样本具有较大的相对贡献（>20%）的从头特征，和衰老相关的已知特征相似(SBS1 & 5;Sig A 和 D)，APOBEC 活性(SBS2和13;Sig B)、吸烟(SBS4;Sig F)，烷基化剂暴露(SBS11;Sig E)，5-氟尿嘧啶暴露(SBS17a-b;Sig. C)和MUTYH突变(SBS36;Sig. G)。总体而言，突变特征谱在 aNEN 队列中没有太大差异。 其中SBS5、SBS8、SBS40、SBS3、SBS1、SBS39和 SBS9被归类为显性特征（即，在 ≥5 aNEN 内至少占总贡献的 10%；图 2e)。

06   aNEN的驱动目录  

接下来，本研究进行了无偏驱动基因发现分析，通过执行 GISTIC2 来检测复发的体细胞拷贝数改变和 dN/dS来检测整个 aNEN 队列以及所有 aNET 和 aNEC 样本中正（或负）选择压力下的基因。

通过该分析，本研究在整个基因组中检测到 18 个局部缺失峰和两个局部拷贝数扩增峰（q ≤ 0.1）和十个非同义突变富集基因（图 3）。在这些局部峰中，存在几种癌基因和抑癌基因，它们可能是拷贝数改变的潜在靶点。这些基因以前在 NET 和/或泛癌队列中被认为是驱动基因，在图 3 中显示了所有 aNEN，aNEC 和 aNET 之间存在区别。其中，本研究检测到几个以前已知的肿瘤抑制基因和致癌基因，例如 TP53、KRAS、MEN1、RB1、CDKN1B、DAXX 和富含非同义突变 (q ≤ 0.05) 的 APC 以及三个额外的基因（LPCAT2、SETD2 和 CREBBP）高于统计阈值 (q ≤ 0.1)。通过在观察到的局灶性放大和缺失峰中重叠已知驱动程序，本研究还检测到大量具有拷贝数改变的假定驱动程序。

图 3

07   与aNEN初级定位相关的基因组差异  

接下来，作者研究了主要 aNET 亚群之间假定驱动因素的可能差异，即中肠（n = 39）和胰腺衍生的（n = 20）aNET（图4）。两个群体的拷贝数概况 (GISTIC2) 不同，其中源自中肠的 aNET 在 9p21 (CDKN2A/B)、11q23（7 个可能的驱动基因）、12p13 (CDKN1B)、13q14（17 个基因）、 14q24（20 个基因）和 16q23（5 个可能的驱动基因）处呈现局灶性缺失峰。胰腺衍生的 aNET 在 2q37 (LINC01881)、9p21 (CDKN2A/B) 和 Xp21（DMD；常见的脆弱位点基因）处呈现出不同的分布图，具有更不稳定的基因组图谱。

图 4

中肠衍生的 aNET 的无偏驱动基因分析 (dN/dS) 呈现 CDKN1B，而胰腺衍生的 aNET 显示 MEN1、DAXX 和 SETD2。几个基因主要在中肠衍生的 aNET 中发现：CDKN1B、KMT2A、PSIP1 和 PTPRD（图 4）。MEN1、DAXX、DMD、SETD2、ATRX、CREBBP、DST、KDR、PTPRC 和 TSC2 仅在胰腺衍生的 aNET 中发生突变。几个中肠衍生的 aNET 并不容易呈现共享的相互驱动因素，仅在私有或尚未相关的癌症驱动基因中存在体细胞突变。

08   临床上可操作的突变  

本研究观察到 42 个 aNEN (49%) 具有一种或多种靶标特异性或一般体细胞畸变，这些畸变被认为是针对当前可用（或正在开发的）治疗药物的可能的药物靶点。21 个 aNEN (24%) 的体细胞畸变与当前注册的 NEN 或特定患者的 NEN 亚型的治疗相关（图5）。另外 7 名患者 (8%) 可以从已注册用于另一适应症但目前未用于 NEN 治疗的药物中获益。本研究发现 RB1、KRAS 、MTAP、高 TMB 、RICTOR 和 TP53是最常观察到的体细胞畸变，这些畸变赋予了各种可能治疗选择的资格。

图 5

小编总结                    

本研究探索了迄今为止最大的aNEN全基因组测序库(n = 85)，专注于驱动aNEN的遗传畸变，并分析了基因组不稳定性的其他几个方面，如SVs, kataegis, chromothrpsis和HRD。这项研究提高了对(m)NEN复杂分子组成的理解，并揭示了潜在的基因组改变可用于更好地区分肿瘤亚群和新的治疗方案。这项研究进一步强调，虽然遗传畸变的数量增加了，但在原发性和转移性NEN之间，体细胞驱动因素的清单没有显著变化。对转移性NEN基因组图谱进行表征的主要优势在于确定潜在的可操作靶点和疾病晚期的治疗诱导(耐药)机制。对于神经内分泌瘤、罕见疾病、突变相关研究感兴趣的读者们可以仔细阅读本篇文献，相信会对你有所助益！

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