monarchE4年疗效数据重磅公布！这款CDK4/6抑制剂显著且持续降低乳腺癌复发风险！

今日重磅：CDK4/6抑制剂阿贝西利monarchE临床III期4年疗效随访数据公布！

尽管得益于辅助治疗，尤其内分泌治疗，我们与早期乳腺癌的斗争取得了阶段性胜利，但高风险激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌患者在20年时发生无法治愈的远处转移的累积风险仍保持在40%左右。简单来说，近半这类早期患者与晚期乳腺癌最终难免一战。

由此，已稳坐晚期乳腺癌一线治疗地位的周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，开始向早期乳腺癌发起挑战。阿贝西利，是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度重磅出击——4年的疗效随访，包括总生存（OS）、侵袭性无病生存（IDFS）和远处无复发生存（DEFS）数据出炉啦！结果同步刊登于Lancet Oncology：

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monarchE是一项全球性的随机3期试验，旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。该研究之前达到了其主要终点，表明与单独的内分泌治疗相比，加入阿贝西利可显著改善意向治疗（ITT）人群的侵袭性无病生存和远处无复发生存期。本次公布的是预先指定的总体生存中期分析，计划在IDFS的主要终点分析后2年进行。

monarchE从38个国家的603个机构招募了HR+/HER2-、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌成年患者（年龄≥18岁），这些患者的东方肿瘤合作组表现状态为0或1。患者随机分配（1：1），按既往化疗、绝经状况和地区分层，接受医生选择的标准护理内分泌治疗长达10年，同时接受或不接受阿贝西利（150 mg口服，每天两次），持续2年（治疗期）。

“高危”定义为腋窝淋巴结有4个或以上阳性，或1 - 3个腋窝淋巴结阳性且3级疾病或肿瘤大小为5cm或更大的患者（队列1）。一小部分患者以额外的风险特征入组，即腋窝淋巴结1-3个阳性，Ki-67至少为20%（队列2）。

在2017年7月17日至2019年8月12日期间，5637名患者被随机分配（5601名[99.4%]为女性，36名[0.6%]为男性）。2808例患者被分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。

结果显示，中位随访42个月（IQR 37-47），两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR 0.664 ，95% CI 0.578 - 0.762，标称p< 0.0001）。

阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利联合内分泌治疗组估计的 4 年IDFS率为 85.8%（95% CI 84.2–87.3），而单独内分泌治疗组为 79.4% （77.5–81.1），绝对差异为 6.4%，而 2 年时的差异为 2.8%（92.7% [91.6–93.6] vs89.9% [88.7–91.0]），3 年差异为 4.8%（89·2% [87.9–90.3]vs84.4% [83.0–85.8]）。大多数IDFS事件（835例中的589例[71%]）是远处转移性疾病。

观察到阿贝西利联合内分泌治疗组的2808例患者中的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的2829例患者中的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659，95%CI 0.567–0.767；标称p<0.0001）。阿贝西利联合内分泌治疗组估计的4年DRFS率为88.4%（95%CI 86.9–89.7），而单独内分泌治疗组为82.5%（80.7-84.1），绝对差异为5.9%，而2年时的差异为2.5%（94.0% [93.1–94.9]vs91.6% [90.4%–92.5]），3年差异为4.1%（90·8% [89.7–91.9] vs86.8% [85.4–88.0]）。

在事后探索性分析中，IDFS和远处无复发生存的分段HR估计表明，在2年研究治疗期结束后，阿贝西利的效应大小随着时间的推移而增加。

总生存数据仍未成熟，组间未达显著性。阿贝西利联合治疗组2808例患者中有157例（5.6%）死亡，而单独内分泌治疗组2829例患者中有173例（6.1%）死亡（HR 0.929，95%CI 0.748–1.153；对数秩p=0.50）。阿贝西利联合治疗组和单独内分泌治疗组分别有118例（4.2%）和139例（4.9%）死于乳腺癌。

两个队列的事后相互作用分析表明在（IDFS p互动=0.55）和远处无复发生存期（p互动=0·66）上获益一致。无论 Ki-67 指数如何，阿贝西利均带来获益。

最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少（阿贝西利联合治疗组的2791例患者中有548例[19.6%]，而单独内分泌治疗组的2800例患者中有24例[0.9%]）、白细胞减少（318例[11.4%]vs 11例[0.4%]）和腹泻（218例[7.8%]vs 6例[0.2]）。接受阿贝西利联合治疗组的2791例患者中有433例（15.5%）发生严重不良事件，而2800例单独内分泌治疗组的患者中有256例（9.1%）发生严重不良事件。阿贝西利联合治疗组有2例治疗相关死亡（腹泻和肺炎），而单独内分泌治疗组无一例。

总之，通过进一步的随访，monarchE研究表明，在辅助内分泌治疗中加入阿贝西利带来的获益不仅持续存在，而且持续加深，4年时绝对侵入性无病生存期和远处无复发生存获益幅度增加。虽OS数据仍不成熟，但与单独内分泌治疗相比，阿贝西利联合治疗的死亡更少。在可耐受的安全性下，本结果进一步证实了辅助使用阿贝西利联合内分泌治疗在降低高风险、激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、早期乳腺癌患者的复发风险的积极益处。

参考文献

Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial - The Lancet Oncology

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