一文总结丨汤善宏教授团队：老年自身免疫性肝炎的管理

作者/李春燕、王雪、王群茹、汤善宏

单位/中国人民解放军西部战区总医院

自身免疫性肝炎（AIH）是一种自身反应性慢性炎症性肝病，可能出现在任何年龄。据文献报道，AIH患者中，60岁以上患者人数约占成年患者人数的20%。

因为年龄相关的免疫反应减弱（“免疫衰老”）或抗原暴露的差异导致老年AIH具有一些独特的临床特征。此类患者通常临床症状较轻甚至无临床症状，据报道老年AIH无症状发生率是其他人群的2倍，50%的患者发现时已经进入肝硬化阶段；并且老年AIH患者常伴有其他自身免疫性疾病的发生或与心、脑血管等其他疾病共存，导致老年患者易有服用多种药物的用药史。另外，老年人肝脏会出现生理性体积缩小、肝细胞数量减少、肝细胞功能降低等，加之基础疾病多、用药复杂，因此在考虑诊断为AIH时，还需考虑药物性肝损害及药物诱导自身免疫性肝损伤的可能。

故对于老年性自身免疫性肝炎从明确诊断，到选择药物、潜在的药物相互作用及副作用，再到存在共病，都可能使其管理充满挑战。本文将对老年人群自身免疫性肝炎从诊断到治疗做一总结，以提高广大医务工作者对它的认识。

诊断

AIH的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他肝病病因。

临床表现

可表现为急性发作（急性发作AIH在老年患者中更常表现为无痛性黄疸，可能与病毒性疾病混淆，可以是一种全新的急性炎症过程，也可以是慢性炎症过程的急性加重甚至出现肝功能衰竭）、慢性AIH（无症状在老年患者中常见，导致老年患者中更多的表现为肝硬化，并可能有失代偿性肝病的迹象如腹水）。老年AIH患者与其他自身免疫性疾病共存更常见（如乳糜泻、自身免疫性甲状腺炎、格雷夫斯病和类风湿性关节炎）。一项研究发现：在老年AIH患者中有肝硬化和合并肝外免疫疾病占46%，明显高于年轻AIH（26%）。

血清学标记

对于怀疑AIH，首先应检测抗核抗体（ANA）和抗平滑肌抗体（ASMA）并联合IgG、γ球蛋白，如果ANA和ASMA阴性，但高度怀疑AIH，应检测抗可溶性肝抗原（抗-SLA）和非典型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）。抗-SLA与疾病严重和停药后复发有关，而抗肝肾微粒体抗体（抗LKM-1）和抗肝细胞溶质抗原-1型（抗LC-1）阳性在年轻AIH患者中更常见。

组织学特征

AIH的病理学特征包含：淋巴细胞、浆细胞浸润；界面性肝炎；肝细胞玫瑰花结形成；淋巴细胞穿入；中央静脉周围坏死。除此之外，AIH急性发病以及复发期间病理常表现为伴有桥接坏死的全小叶性肝炎，以急性肝衰竭（ALF）起病的AIH病理主要表现为小叶中心区的损伤，常伴有大量坏死和多小叶塌陷，缺乏典型组织学表现。与年轻AIH组织学相比，老年AIH患者炎症分级、纤维化分期更高。

对于无临床表现或临床表现不典型的患者，行肝穿刺活检后根据国际AIH小组修订的简化评分系统评分进行诊断，对于具有复杂或异常特征的患者，可根据1999年修订后的诊断评分系统诊断。

鉴别诊断

老年患者基础疾病相对较多，可能长期服用多种药物，并且老年人群中细胞色素单加氧酶活性CYP3A水平下降，肾功能不全，肝血流量减少，从而导致老年人药物代谢物清除减少和药物毒性增加，因此需与药物性肝损伤和药物诱导自身免疫性肝炎鉴别。

药物性肝损伤（DILI）：药物诱发的不同程度的肝损伤，包括各种化学药物、中草药及保健品、生物制剂及其代谢产物乃至辅料等。与AIH相比，DILI更多的表现为急性起病，无IgG、γ-球蛋白升高，无自身抗体阳性。DILI的病理组织学改变无特征性，可出现细胞坏死（点灶状坏死甚至桥接坏死）、细胞肿胀、嗜酸性变、脂肪变性、气球样变、胆汁淤积、炎性细胞浸润等。慢性DILI在临床上可表现为非酒精性脂肪性肝病、肝脏结节性再生性增生、紫癜样肝病、消失性胆管综合征、肝硬化等。停用可疑肝损伤药物及保肝治疗后，DILI患者大多数临床症状及肝脏生化学检查可恢复正常，仅少数可发展成慢性。

药物诱导性自身免疫性肝炎（DIAIH）：药物引起的自身免疫反应介导的肝损伤呈现自身免疫性肝炎样的症状，可出现自身免疫性肝炎抗体及IgG阳性，待停药后患者自身免疫性抗体、IgG大多恢复正常。DIAIH患者肝损伤以胆汁淤积、混合型为主，故ALP或GGT升高水平高于AIH患者，并且DIAIH患者肝硬化发病率比AIH低，在终止免疫抑制治疗后复发的风险更低。DIAIH除有AIH的组织学特征外，因由药物诱导，可具有DILI的部分组织学特点，如脂肪性肝炎、胆汁淤积、 中性粒细胞浸润，少数病例可出现非干酪性肉芽肿。

治疗

与年轻患者相比，老年患者对皮质类固醇治疗的反应良好，通常对低剂量的泼尼松应答较好，在皮质类固醇治疗期间的改善比年轻成人更快，在接受皮质类固醇治疗后6个月内产生反应的频率更高，治疗失败率更低（5% vs 24%）。其中原因一方面为HLA DRB1*04在60岁及以上的AIH患者更常见，HLA DRB1*04与更多的抗原递呈等位基因相关 ，HLADRB1*04的个体对触发抗原的反应可能与HLA DRB1*03的个体不同。另一方面，在老年人中，抗原致敏的细胞毒性T细胞的分化和增殖减少，这种减弱的细胞对外来抗原和自身抗原的反应可能会减轻疾病的严重程度或增强对治疗的反应。老年患者在疾病活动初步抑制后，可逐步减少皮质类固醇剂量，治疗期间需关注老年人骨质疏松，用激素后可能加重及加速骨质疏松，因此需要注意足够的阳光照射，防摔倒等，并适当补充钙(1-1.5 g/天)和维生素D3 (400IU/天)，对于已经存在或正在发展的骨质减少的患者，应考虑使用双磷酸盐治疗。对于老年患者，尤其是存在骨质疏松或糖尿病的老年妇女患者，应用类固醇时应谨慎，充分权衡利弊，必要时使用布地奈德联合硫唑嘌呤治疗。

我国2021年自身免疫性肝炎指南建议将泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤（AZA）作为初始治疗一线标准治疗方案。对于绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、高血压等患者尤其适合联合治疗。老年患者常合并慢性疾病，联合治疗可减轻皮质类固醇用量及副作用。但硫唑嘌呤使用可能出现过敏反应、胃肠道不适、发热、全细胞减少、脓毒症、胰腺炎等不良反应，骨髓抑制是其最严重的不良反应之一。一项关于低剂量硫唑嘌呤治疗慢性活动性溃疡性结肠炎的meta分析发现：约25%的患者因硫唑嘌呤不良反应而停药。老年患者肝脏功能减弱、骨髓造血功能减弱，故在使用硫唑嘌呤时应完善硫基嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因检查，并在用药初期密切监测血常规，尤其是在治疗开始后的6-8周应每周监测，并注意治疗过程中出现的乏力、发热、脱发等症状，一旦发现明显的骨髓抑制，应及时停药并酌情给与对症和支持治疗。

参考文献

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