【中西合璧】经皮穴位电刺激治疗儿童注意缺陷/多动障碍：一项随机临床试验

上海中医药大学附属曙光医院麻醉科

背景：

注意力缺陷/多动障碍（ADHD）在全世界的患病率约为5%。ADHD与认知和社会功能的高度异质性损伤有关，并可能导致终身不良后果，如严重的精神疾病和学业失败。精神兴奋剂和非精神兴奋剂药物对减轻ADHD的主要症状有效。然而，并不是所有的儿童对药物治疗都有反应，有些药物有明显的不良反应。因此，迫切需要其他可替代的方法。

一些国家对ADHD进行管理，特别是对药物难治性患者或药物出现无法忍受的不良事件的患者。经皮穴位电刺激（TEAS)是一种非侵入性治疗，已被证明对穴位产生的刺激类似于电针。因此，TEAS是一种容易被接受的替代选择，已被用于患有精神障碍(如自闭症)的儿童。然而，它对ADHD患者的疗效知之甚少。

一些涉及神经成像技术的研究，包括正电子发射断层扫描（PET）和功能磁共振成像（fMRI），已被用于研究针灸的大脑机制。由于活动过多，包括头部运动，是多动症儿童的一个常见问题，所以使用PET或fMRI结合干预对多动症儿童进行的神经影像学研究很少。功能性近红外光谱（fNIRS）由于其不受限制和可行性，越来越多地被用于评估治疗方案对ADHD患者的大脑反应。因此，本临床试验的目的是(1)评估TEAS和假TEAS在改善ADHD症状方面的效果，(2)利用fNIRS探讨TEAS和假TEAS对大脑的反应。

方法：

临床试验经西安交通大学第一附属医院伦理委员会批准。研究于2019年7月1日开始至2020年1月17日完成。参与者及其父母分别提供书面知情同意。

研究从西安儿童医院随机招募了78名ADHD患儿。所有受试者均符合《精神障碍诊断与统计手册》第5版(DSM-V)中ADHD的临床诊断标准。ADHD的诊断由两位经验丰富的儿童精神科医生使用来自父母、教师和研究者的临床数据和评分量表进行的，康纳斯家长评分量表-修订：简表(CPRS-R：S)，康纳斯教师评分量表-修订：简表(CTRS-R：S)，临床整体印象-疾病严重程度(CGI-S)。采用中文版韦氏儿童智力量表(修订版)进行智商测试。

纳入标准：(a) ADHD的临床正式诊断和(b)年龄在6至12岁之间。

排除标准：(a)根据《DSM-V》的临床评估，存在任何其他精神或神经发育障碍(例如，共病，如自闭症谱系障碍、抽动障碍、焦虑症、重度抑郁症、品行障碍和对立违抗性障碍)或癫痫，(b)智商低于75分，(c)之前有任何穴位相关治疗经验，(d)在TEAS治疗前1个月内使用过任何ADHD药物，(e)左撇子。

干预：

根据中医阴阳不和与ADHD发展有关的概念，选取百会穴(GV20)、双侧太溪穴(KI3)和双侧太冲穴(LR3)（见下图）。百会穴(gv20)位于正中矢状线上，与耳尖连线交点处。太冲穴(LR3)和太溪穴(KI3)分别位于足背和足内侧。将自粘电极连接到儿童穴位上，并连接到电针器械(华佗，SDZ-V，东吴医疗器械有限公司，东吴，中国)。在TEAS组中，给予患者可耐受的疏-密波，交替频率为2和10Hz，周期为2s，强度为8~10mA。治疗每天一次，每周两次。每个患者接受8次治疗，每次治疗20分钟，每组治疗间隔2-3天。假TEAS组在与TEAS组相同的穴位上进行刺激，其他干预措施与TEAS组相同，只是电流强度设置为0mA。 

采用多通道fNIRS系统(ETG-4000，日立医疗株式公司，日本)在近红外光695和830 nm波长下测量脑氧合血红蛋白(HbO)的浓度变化。HbO信号比脱氧血红蛋白或总血红蛋白信号对脑血流速度更敏感。使用了一个52通道的贴片，由17个发射器和16个探测器组成(3 × 11)(见下图)。 

fNIRS被用来监测当患者执行“go/no-go”任务时的大脑反应，这是一种测量抑制控制的计算机测试。这项任务包含六组模块，每组都是交替的go 和go/no-go组成。每个go或 go/no-go持续24秒，在此之前有一个3秒的简短指令。因此，一个模块设定时间为54秒，整个测试时间约为6分钟。在go 模块中，给研究者随机展示了两幅图像(老虎或大象)，并被指示在看到其中任何一幅图像时按下按钮。在go/no-go block模块，研究人员随机向患者展示了一幅“go”图像(狮子)和一幅“no-go”图像(长颈鹿)，并指示他们对“go”图像做出反应(按下按钮)，抑制他们对“no-go”图像的反应。简短指令在每个模块前用中文显示3秒，如下: 在go方块中“按下老虎或大象图像的按钮”；在go/no-go方块中，“按下狮子图像的按钮，不要按下长颈鹿图像的按钮”。患者用右手食指按下按钮。这些图像是在先前的神经影像学研究中选择的。在进行任何正式测量之前，每个参与者都被要求练习模块，以确保他们完全理解说明(见下图)。 

指标：

主要结果：临床总体印象-改善(CGI-I)量表，在TEAS或假TEAS操作后第4周测量。CGI-I量表用于评估与基线相比患者症状的改善、维持或恶化。CGI-I量表包含七个级别的评分:1=非常明显改善，2=明显改善，3=很小改善，4=没有变化，5=较小恶化，6=明显恶化，7=非常明显恶化。第4周患者的临床表现被认为是“非常明显改善”或“明显改善”(1或2)，这被定义为临床有意义的反应。我们在完成治疗后第4周或退出试验的参与者退出时获得了CGI-I评分。

次要结果：包括CGI-S评分、CPRS-R：S评分、CTRS-R：S评分、go/no-go表现、第4周额叶皮层第37通道(CH37)的HbO浓度及其从基线到第4周的变化。CGI-S是一种临床精神病评估量表，包括七个等级：1=完全没有病，2=精神疾病边缘状态，3=轻度疾病，4=中度疾病，5=明显疾病，6=严重疾病，7=最严重的疾病。CPRS-R：S和CTRS-R：S是由家长和教师评定的儿童和青少年多动症的标准评估工具。这两种量表分别包括27项4分和2项8分症状清单。在go/no-go任务完成后，分别计算go/no-go试验的平均准确度(ACC)和go试验的反应时间(RT)。从基线到第4周，特定通道HbO浓度的显著增加被认为是区域脑血流的增强。CH37位于前额叶皮层，用于区分多动症儿童和发育正常的儿童。。

统计方法：

所有研究数据采用IBM SPSS 19.0软件进行分析。正态分布的研究资料用均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验。非正态分布描述为中位数，两组比较采用非参数检验。分类变量用频数(f)和百分比(%)描述，两组比较采用卡方检验和Fisher精确检验。重复测量混合模型(MMRM)的组-时间交互作用被用于分析次要结果的差异，组(TEAS vs.假TEAS)和时间(基线vs.第4周)作为个体固定效应。在MMRM分析的基础上加入简单效应分析，考察TEAS组与假TEAS组治疗前后组间及组内差异，以验证治疗效果。

结果： 

1.参与者和基线特征：2019年7月1日至2020年1月17日，在筛选286名参与者后，78名6-12岁的患者被随机分配(1:1)接受TEAS或假TEAS治疗(下图左)。 

在随机化个体中，68人完成了4周的治疗、症状评估和基线及第4周的fNIRS分析(见上图右)。结果显示TEAS组和假TEAS组的基线人口学和临床特征相似(表1)。 

2.主要结果： CGI-I评分的结果显示与假TEAS组的39例患者中有3例(7.7%)患者整体功能改善相比，TEAS组39例患者中有13例(33.3%)整体功能改善，两组之间有显著性差异(P=0.005)(表2)。 

3.次要结果：MMRM分析显示，TEAS组和假TEAS组之间的组间-时间交互效应在平均CGI-S评分（P=0.001)、go/no-go试验的ACC（P=0.049）和fNIRS CH37的HbO浓度（P=0.001）方面存在显著差异，但在平均CPRS-R：S评分（P=0.384）、CTRS-R：S评分（P=0.956）和go试验的RT（P=0.193）方面无显著差异。

TEAS组基线时平均CGI-S评分为4.36（95% CI，4.12-4.60），第4周为3.49（95% CI，3.21-3.76），假TEAS组平均CGI-S评分基线时为4.66（95% CI，4.41-4.90），第4周为4.38（95% CI，4.08-4.67）。基线时平均CGI-S评分，组间无显著差异（P=0.111）。从基线到第4周，TEAS组的CGI-S评分下降多于假TEAS组（P=0.003）。

TEAS组基线时的平均CPRS-R：S评分为45.82（95% CI，41.96-49.68），假TEAS组的平均CPRS-R：S评分为47.13（95% CI，44.29-49.96）。第4周，TEAS组和假TEAS组的平均CPRS-R：S评分分别为38.36（95% CI，33.49-43.22）和41.78（95% CI，37.71-45.85）。虽然第4周TEAS组（P<0.001）和假TEAS组（P=0.003）的平均CPRSR：S评分均高于基线水平，但4周后两组间的平均变化无显著差异（P=0.603）。

TEAS组基线时的平均CTRS-R：S评分为31.28（95% CI，26.37-36.19），第4周为29.26（95% CI，23.86-34.65）。假TEAS组基线时为35.28（95% CI，31.17-39.39），第4周为33.41（95% CI，28.56-38.25）。两组在TEAS和假TEAS治疗后的平均CTRS-R：S评分无差异。

go/no-go试验TEAS组的平均ACC在基线时为83.96%（95% CI，79.71-88.21），在第4周时为90.86%（95% CI，88.17-93.56），假TEAS组在基线时为84.97%（95% CI，82.36-87.58），在第4周时为87.14%（95% CI，84.84-89.45）。go/no-go试验TEAS组的平均RT在基线时为304.2ms（95% CI，274.1-334.4），在第4周时为365.0ms（95% CI，324.8-405.1），假TEAS组在基线时为318.1ms（95% CI，286.9-349.2），在第4周时为332.9ms（95% CI，279.2-386.5）。尽管与基线相比，第4周时TEAS组的平均ACC和RT增加(P<0.001和P=0.016)，但第4周时，TEAS组和假TEAS组之间无显著差异(P=0.084和P=0.252)。

fNIRS通过监测HbO浓度来评估脑血流对TEAS的反应。CH37位于额叶皮层，此前被认为是参与go/no-go任务的有效fNIRS通道，在正常发育儿童HbO浓度明显高于多动症儿童。在TEAS组和假TEAS组中，CH37的平均基线HbO浓度分别为0.021 mM mm（95% CI，0.007-0.049）和0.024 mM mm（95% CI，0.009-0.040）（P=0.881）。我们发现接受TEAS的ADHD受试者平均HbO浓度（0.120 mM mm；95% CI，0.078-0.162）高于假TEAS组（0.029 mM mm；95% CI，0.005-0.062）（P<0.001，见下图)。而假TEAS组在治疗4周后无明显变化(P=0.812)。我们同时分析了其他51个频道，并没有发现显著的差异。

4.不良时间

对患者的监护人进行采访，了解每种治疗的潜在副作用。3名参与者(2名在TEAS组，1名在假TEAS组)报告了治疗期间的不良事件。TEAS组的一名患者抱怨安装了电极的右脚踝皮肤瘙痒。另一位患者有睡眠障碍，主要表现为入睡困难。假TEAS组的患者描述了情绪障碍。三名受试者中没有人因这些不良事件需要额外的医疗干预，也没有退出整个试验。

结论：

TEAS疗法对多动症儿童是安全的。与假TEAS组相比，TEAS可在给药4周内使患者的症状得到更大的改善和更大的前额叶反应。需要进一步的临床试验来了解TEAS对多动症儿童的长期益处，特别是那些对常规精神兴奋剂治疗不耐受或无反应的儿童。

中西合璧述评

这是第一个在ADHD患者中使用TEAS的随机临床试验。ITT和PP分析的主要结果显示TEAS组和假TEAS组之间有显著差异，次要结果显示TEAS组和假TEAS组之间平均CGI-S评分、go/no-go试验的ACC和fNIRS CH 37的HbO浓度上有显著差异，但在go试验的平均CPRS-R：S评分、CTRS-R：S评分或RT上无显著差异。在多动症儿童中，与假TEAS治疗相比，TEAS治疗在第4周对多动症相关症状有显著的临床改善。此外，与假TEAS组相比，TEAS组患者在前额叶皮层的fNIRS监测显示出更大的大脑反应。干预后发现非常轻微的不良反应。

在本研究中患者在百会、太冲、太溪穴位接受TEAS或假TEAS治疗。刺激这些穴位可使身心协调，在ADHD治疗中，经常单独或与联合刺激这些穴位。针刺百会穴可增加海马和皮质多巴胺水平，这可能在一定程度上模拟了药物的作用机制。太冲被用来平复过度的阳血，太溪被用来矫正阴血不足。以前的针灸或电针研究也表明可使ADHD行为改善或提高学习/记忆能力。然而，这些与穴位相关的试验大多不是严格的随机对照试验。

但这项研究仍有几个局限性。首先，样本量中等且参与者来自单一的医疗中心。第二，仅使用临床研究者评分的CGI-I评分作为主要结局，不包括精神科医生和家长/老师对ADHD的综合测量作为主要结局。第三，目前还不清楚这三个穴位是否都有助于改善行为。最后，这只是基线和第4周的横断面研究，没有进行纵向评估。

译稿：张玉娇

中西合璧述评：宋建钢

原始文献：   Zhuo L, Zhao X, Zhai Y, et al. Transcutaneous electrical acupoint stimulation for children with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized clinical trial. Transl Psychiatry. 2022;12(1):165. Published 2022 Apr 21. doi:10.1038/s41398-022-01914-0  

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