【论肿道麻】Nature Reviews：衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍

机体衰老伴随着细胞功能、系统功能的逐渐丧失以及多个组织的退化，导致功能受损和死亡风险增加。线粒体是能量的提供者，还与衰老相关的疾病（如神经退行性变以及心血管疾病）密切相关。研究表明，衰老与衰老相关疾病与能源供需失衡密切相关，这种失衡可以通过各种干预措施得到缓解，包括体力活动和热量限制，以及针对保守长寿途径的天然分子通路。哈佛大学医学院衰老生物学中心的研究人员回顾了线粒体在衰老和年龄相关的代谢疾病中起关键作用的历史事件，还强调线粒体靶向治疗的科学创新方法。  衰老的特点是逐渐丧失正常的生理功能，最终导致虚弱、缺乏弹性和对多种疾病的易感性增加，包括癌症，以及神经退行性疾病、心血管疾病和代谢疾病，最终导致死亡。

Box1：衰老的特征

已经描述了哺乳动物衰老的九个特征，目前已被普遍接受（Box 1）。值得注意的是，细胞新陈代谢将这些衰老的标志联系在一起。在这里，我们回顾了线粒体在新陈代谢中的作用，以及线粒体如何参与与年龄相关的代谢疾病，这可能会指导我们设计针对代谢紊乱的疗法，以延长人类的健康寿命。

线粒体

线粒体对生命至关重要，因为它们在细胞内最基本的能量转换过程中起着至关重要的作用。线粒体功能障碍可导致细胞能量转换严重受损，尤其是在生命中严重依赖线粒体产生的化学能的组织中。因此，环境变化和副产物活性氧（ROS）水平过高对能量代谢的调节可能通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的结构性变化与年龄相关的代谢性疾病关联，最终导致线粒体功能障碍。与长寿通路的关联    在过去几年中，老龄化研究的进展表明，可以开发治疗影响多个器官的疾病的干预措施，从而延长健康寿命，延缓晚年疾病的发生。这些新干预措施的效果在某种程度上，可能是在线粒体生理学领域内解释的。老龄化和与年龄有关的疾病与能源供需失衡密切相关。这种不平衡可能会通过各种干预措施得到缓解，包括体力活动、热量限制和二甲双胍、白藜芦醇和雷帕霉素等药物。

图1：长寿信号通路控制线粒体健康

通过减少摄入的过量热量，热量限制通气可以使电子传输链（ETC）远离减少状态，降低ROS的产生，诱导OXPHOS和抗氧化防御，预防与年龄相关的疾病，并延长寿命。长寿途径之间相互作用和多层次相互作用的证据，以及热量限制干预下线粒体生理的复杂调节，为线粒体可能参与这些途径的寿命调节这一假设打开了大门。总的来说，这个系统是多因素和高度动态的，并控制着老化过程（图1）。

IIS信号通路 

抑制胰岛素-胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 信号 (IIS) 通路可显着延长多种生物体的寿命，这表明它是一种进化上保守的机制。在秀丽隐杆线虫胰岛素受体 DAF-2 突变体和长寿命线粒体突变株之间发现了广泛的基因表达重叠，其中 DAF-2 突变体显示线粒体蛋白周转率总体下降。

mTOR  在线粒体疾病的背景下，使用雷帕霉素抑制 mTOR 可改善线粒体功能并减轻 Leigh 综合征的症状，这是一种由mtDNA 缺失引起的疾病，在该综合征的小鼠模型中。此外，低剂量的雷帕霉素延长mtDNA 耗竭综合征小鼠模型的寿命。因此，线粒体可能是 mTOR对长寿抑制的关键介质，并且可能代表衰老和年龄相关疾病的显著治疗靶点。然而，需要进一步的研究来了解 mTOR 抑制在健康和疾病方面的影响。

AMPK  

AMPK 被认为是细胞AMP与ATP和ADP与ATP 比率的主要传感器，也是细胞能量稳态和代谢的关键调节剂。由于 AMPK 在调节细胞代谢中的核心作用，AMPK 活性与线粒体生理学密切相关。在骨骼肌中ATP与AMP比率降低的小鼠中进行的实验表明，通过 AMPK诱导 PGC1α 表达，线粒体生物发生增加。随后的研究也阐明了该信号通路并表明活化的AMPK磷酸化PGC1α，从而诱导线粒体基因表达。线粒体质量控制也在 AMPK 的控制之下。AMPK 活性降低是线粒体功能降低和在老化过程中可能观察到的动态。去乙酰化酶  营养缺乏的另一个指标是NAD+与NADH的比率上升。线粒体去乙酰化酶也控制线粒体生理。SIRT3调节多种组织中的 ATP 水平，以及 AMPK 激活。SIRT4与腺嘌呤核苷酸转运蛋白相互作用，可能调节 ADP 与 ATP 的比例和线粒体生理。总之，与长寿相关的通路对线粒体生理的调节已经重新平衡了衰老过程中这些通路与线粒体功能之间相互作用的复杂网络（图1）。未能通过这些途径调节能量稳态与线粒体功能障碍高度相关，最终导致与年龄相关的代谢疾病。

衰老中的线粒体功能障碍  线粒体氧化损伤的积累是Harman的“衰老自由基理论”的基础，已被认为是衰老过程中线粒体功能障碍和观察到的与年龄相关的器官功能下降的驱动因素。然而，虽然几项研究支持衰老的自由基理论，但其他研究表明，增加的ROS产生并不总是缩短寿命。多个物种的研究结果质疑氧化应激在 mtDNA 诱变中的作用。这些发现有助于指导该领域假设 ROS 的产生可能不是与衰老相关的表型的主要原因，而其他因素也可能起作用。  线粒体DNA突变    随着衰老而发生的体细胞mtDNA 突变的积累会导致线粒体功能的丧失。由此产生的能量容量下降、氧化损伤增加和最终细胞凋亡增加导致细胞损失，从而导致器官衰竭。已知 ROS 的产生与线粒体密切相关，mtDNA 突变的数量会随着年龄的增长而增加。然而，虽然一些报告支持线粒体突变导致衰老和与年龄相关的疾病的观点，但由于观察到的突变水平，其他人质疑这一假设。mtDNA 突变对哺乳动物衰老表型的贡献的证据来自 mtDNA 突变小鼠，它携带一种突变的、校对缺陷形式的核编码mtDNA 聚合酶 (POLGγ)。mtDNA 突变小鼠显示出积累了相当水平的 mtDNA 突变和缺失，并概括了一些过早衰老的迹象。

细胞核中的基因组不稳定性  细胞核中的基因组不稳定性可以通过所谓的顺行信号传导影响衰老过程中的线粒体生理学。由触发 DNA 损伤反应 (DDR) 的单链断裂或双链断裂引起的基因组不稳定性是衰老的标志，并且可能来自外源性和内源性来源。  细胞衰老    细胞衰老的特征是不可逆的细胞周期停滞、基因表达变化、肿瘤抑制激活、染色质改变、细胞凋亡抗性和蛋白质合成增加。衰老细胞的积累被认为是老化过程。尚未发现衰老细胞的通用标志物，但细胞周期停滞、DDR、β-半乳糖苷酶活性和促炎性衰老相关分泌表型是衰老细胞的共同特征。衰老细胞对线粒体软骨表现出许多变化，包括它们的结构、动力学和功能。除了功能改变外，衰老细胞中的线粒体在形态和动力学上也表现出巨大的变化。

表观遗传改变  2011 年，Shock 及其同事发现 5-mC 和羟甲基化 (5-hmC) 胞嘧啶残基以及 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 都存在于人和小鼠细胞系的 mtDNA 中。在 mtDNA 以及 DNMT3A 和 B DNA 甲基转移酶中都发现了 5-mC 和 5-hmC。有趣的是，据推测，由线粒体转录因子 A (TFAM) 调节的重链启动子的转录可能受到 mtDNA 上的表观遗传标记的调节。甲基化水平可能影响 TFAM 结合的位置并影响转录反应。此外，mtDNA 甲基化受到环境和其他因素的干扰。人类疾病，包括心血管疾病、结肠直肠癌、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖引起的胰岛素抵抗和唐氏综合症也与 mtDNA甲基化模式的变化有关。在与年龄相关的疾病中，例如神经退行性疾病，mtDNA 表观基因组的扰动与人类疾病有关。需要进一步的研究来阐明 mtDNA 表观遗传改变在衰老和与年龄相关的疾病背景下的功能作用。

与年龄有关的代谢紊乱    维持健康的线粒体和代谢调节是衰老过程中长期健康的关键。由于线粒体对环境变化的高度反应性，现在人们承认有几个因素可能对线粒体有显着影响。和衰老过程中的代谢功能障碍，最终导致与年龄相关的代谢疾病（图2）。

图2：年龄相关性代谢疾病中的线粒体功能障碍

代谢综合征

代谢综合征随着年龄的增长而越来越多地发生，与肥胖、高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗和心血管疾病有关。肥胖个体在胰岛素刺激条件下倾向于氧化脂质而不是代谢葡萄糖。能量变化代谢，特别是在依赖于胰岛素刺激的葡萄糖处理的组织中，导致线粒体失调和 ROS 生成增加。因此，观察到的脂肪酸氧化减少和游离脂肪酸细胞溶质水平的增加最终导致诸如 2 型糖尿病 (T2DM)、肌肉功能障碍和胰岛素抵抗等疾病。有趣的是，mtDNA 多态性与代谢疾病风险增加有关。  2型糖尿病  T2DM 是一种慢性疾病，其特征是血液中葡萄糖水平失调，最终会损害胰岛素作用和胰岛素分泌。线粒体功能障碍和相关的燃料氧化损伤被认为是导致胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 和 T2DM 发展的显着因素。鉴于线粒体在 ATP 产生、胰岛素分泌和 ROS 形成中的核心作用，线粒体动力学对 T2DM 和相关血管并发症至关重要。慢性的葡萄糖水平的升高会刺激 ROS 的产生并诱导氧化应激，从而导致组织损伤。胰岛素抵抗和β细胞  β细胞通过增加其质量和胰岛素合成和分泌活性来响应增加的代谢需求。长期暴露于高血糖会导致β细胞脱敏甚至耗竭，使其无法分泌胰岛素细胞内储备的消耗。β细胞的脱敏和耗竭都是可逆状态；然而，如果高血糖情况持续存在，它可能导致胰岛素产生不可逆转的损失，并最终导致β细胞死亡。线粒体功能障碍越来越被认为是 T2DM 演变过程中β 细胞衰竭的主要因素，代谢应激诱导的ROS产生是导致β细胞衰竭的关键事件。非酒精性脂肪肝  NAFLD的存在可能是其他疾病发展的前兆，例如胰岛素抵抗和 T2DM。NAFLD患者的 ETC 复合物活性降低和脂肪肝脏相关的SIRT3活性降低，导致线粒体蛋白过度乙酰化和线粒体功能障碍。在非酒精性脂肪性肝炎患者和大鼠脂肪肝模型中都发现了 ATP 含量降低、线粒体生物能量学受损和 ROS 生成增加。这些生化变化与指示 OXPHOS 受损的超微结构异常有关。超微结构变化包括 NAFLD患者基质中存在增大的线粒体、嵴组织丢失和结晶包涵体。因此，OXPHOS 的解偶联和增加的 ROS 产生，对于 ETC 复合物和mtDNA具有氧化损伤，进一步损害线粒体功能并使ROS形成永久化，从而破坏细胞的氧化还原环境。  血管疾病  氧化应激是 T2DM、高血压和动脉粥样硬化的特征，也是血管老化的主要特征。事实上，升高的 ROS 水平会导致内皮功能障碍，这是动脉粥样硬化发病机制的早期事件，主要发生在动脉粥样硬化病变的形成中。电子显微镜分析显示线粒体超微结构异常。来自人类主动脉粥样硬化病变，与来自主动脉内膜正常部分的线粒体相比。此外，mtDNA 突变与慢性人类疾病的发展有关，例如动脉粥样硬化、高血压、T2DM、心血管疾病和肥胖。  慢性炎症    线粒体功能障碍是许多慢性炎症性疾病的标志，包括由先天免疫反应引起的疾病。先天免疫在炎症过程中起着核心作用，并协调炎症的三个阶段：起始、传播和消退。与适应性免疫反应不同，先天免疫反应是快速的（<90 小时）和非特异性，被包括病毒和细菌的广泛分子激活。

靶向线粒体的干预措施    生活方式干预    运动是一种众所周知的生活方式干预措施，可以预防肥胖和 T2DM 等代谢紊乱，而减少体力活动和久坐不动的生活方式是关键的促成因素。卡路里限制是另一种广为人知的生活方式干预措施，可以预防多种物种与年龄相关的代谢紊乱。在热量限制下，OXPHOS 和抗氧化防御以及线粒体生物发生被诱导。内皮一氧化氮和PGC1α也有关键作用。线粒体 ROS 产生减少和大分子氧化损伤（部分归因于线粒体解偶联）也可以解释卡路里限制的益处。此外，热量限制通过促进线粒体生物发生和通过线粒体自噬清除受损线粒体来刺激线粒体周转。  药理干预  小分子    衰老研究领域的目标是寻找可以针对多种与年龄相关的疾病并预防许多其他疾病的更好药物。其中，已经描述了几种改善线粒体生理学的多酚。改善线粒体生理的最著名的多酚之一是白藜芦醇。白藜芦醇可增强饮食诱导的肥胖和衰老动物模型中的线粒体生物合成和氧化能力。一项测试亮氨酸-白藜芦醇组合的人体临床试验显示，糖尿病前期患者的葡萄糖稳态和胰岛素敏感性得到改善，这表明协同方法可能是治疗与年龄相关的代谢的一个很好的选择。  NAD+-促进分子    系统性NAD+下降和去乙酰化酶活性降低被认为是衰老过程中发生的分子事件，可能是与年龄相关的疾病增加的基础有机体寿命。来自动物研究的大量证据支持NAD+促进疗法是改善各种与年龄相关的代谢疾病的一种方式。在葡萄糖稳态受损的小鼠模型中，补充前体烟酰胺单核苷酸(NMN)可重新建立β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及肝脏和骨骼肌的胰岛素敏感性。  线粒体解偶联剂  线粒体解偶联被定义为将营养物质氧化与ATP生产分离的过程。最早被描述为对肥胖和代谢疾病具有潜在治疗益处的分子之一是线粒体解偶联剂 2,4-二硝基苯酚 (DNP)。喂食高脂肪饮食的小鼠改善了代谢参数。然而，DNP 的潜在不利影响导致了DNP衍生物的开发，FDA 批准的具有解偶联活性的药物也在动物模型中进行了测试。氯硝柳胺乙醇胺可逆转高脂饮食小鼠的高血糖、高胰岛素血症和肝脂肪变性，并延迟 db/db 小鼠的高血糖。  线粒体靶向抗氧化剂  由于线粒体 ROS 和线粒体氧化损伤在疾病中的作用，线粒体靶向抗氧化疗法已被探索为潜在的治疗方法。线粒体靶向辅酶 Q (MitoQ) 或线粒体靶向维生素 E (MitoVitE) 已被证明可靶向线粒体功能障碍。MitoQ 是最典型的线粒体靶向抗氧化剂之一，已被证明可防止氧化应激，并在临床前研究中提供神经保护。在人类中，MitoQ可改善中老年人（60-79 岁）的血管老化。另一种有希望的线粒体靶向抗氧化剂是SS-31，一种定位于线粒体内层的细胞渗透性四肽膜。使用SS-31的临床研究对于遗传性线粒体疾病比代谢疾病更先进。总结    衰老领域最重要的发现之一是衰老的速度至少部分是由保守的遗传和生化途径协调的，其中许多途径控制着线粒体生理。这些通路的调节可能是改善人类健康和预防主要年龄相关疾病，特别是与代谢功能障碍相关疾病的关键。尽管如此，线粒体对衰老过程的重要性仍在争论中。然而，维持健康的线粒体和代谢调节是长期健康的关键。  

表1：年龄相关性代谢功能障碍线粒体靶向治疗的临床现状  

表一总结了针对衰老和年龄相关代谢疾病中线粒体的不同方法及其临床分期。尽管在过去20年中，衰老领域取得了持续的进展，但事实证明，在与年龄相关的代谢疾病中对抗线粒体功能障碍具有挑战性。在某种程度上，这可以通过线粒体的普遍存在和年龄相关代谢疾病中多器官受累相关的异质性临床表现来解释。在临床前背景下，老化领域的主要挑战之一是在考虑生物学年龄时进行充分的疾病建模。此外，由于衰老过程中多个器官的功能衰退，在临床背景下关注特定病理一直是一个挑战。因此，新的数字健康技术，如人工智能和大数据，可以为理解这些疾病的复杂性质铺平道路，提供特定生物学或临床表型与相应生物标志物之间的关联，这可能有助于未来的临床前研究和临床试验设计，并改变老年人群的健康跨度全景。总之，在所有影响衰老的过程中，由线粒体控制的过程对环境变化的反应最灵敏，这使得线粒体成为阐明环境对寿命和疾病影响的极好模型。从长远来看，如果要在对抗虚弱和与年龄有关的疾病方面取得突破，就需要从根本上了解线粒体在人类健康和衰老中的作用。  

编译：彭孟圆；翁梅琳

审校：张军；缪长虹

参考文献：Amorim JA, Coppotelli G, Rolo AP, Palmeira CM, Ross JM, Sinclair DA. Mitochondrial and metabolic dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2022 Apr;18(4):243-258. doi: 10.1038/s41574-021-00626-7. Epub 2022 Feb 10. PMID: 35145250; PMCID: PMC9059418.   

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