“γδ版”双特异性T细胞衔接器药物开发

前言

大多数T细胞研究和临床应用都以表达特异性的αβ TCR的αβ T细胞（占T细胞群体的65%–70%）为中心，但表达γδ TCR的T细胞（占所有T淋巴细胞的0.5%–5%）也在癌症免疫中发挥着重要作用。

目前正在评估的大多数策略受益于γδ T细胞活化的安全性，并结合了肿瘤靶向机制（例如CAR-γδ T、双特异性T细胞衔接器）进行开发。

γδ T三大开发策略：免疫细胞疗法、抗体策略、替代策略（来源：frontiers）

CAR-γδ T细胞治疗具有通用型的优势，已在临床研究中表现出优异的结果，但细胞产品往往避免不了高成本、生产困难等挑战。

“γδ版”双特异性T细胞衔接器（包括双抗、纳米抗体、融合蛋白等多种形式）正在逐渐形成趋势，近一年来入局者颇多。该技术能够突破传统方法的局限性，是血液瘤、实体瘤中极具潜力的治疗方法。

01 “γδ版”ImmTAC

近日，Immunocore和Gadeta宣布达成协议，合作开发新型可溶性γδ TCR分子，用于实体瘤（包括结直肠癌）的治疗。

两家公司将首先对Gadeta公司γδ T细胞进行鉴定细胞分子靶标的去卷积工作。随后，Immunocore可以选择开发“γδ版”的ImmTAC。

Immunocore的ImmTAC技术是一种TCR融合蛋白，也是一种新型的双特异性T细胞结合器，由工程化改造的TCR以及抗CD3的单链抗体片段（scFv）组成，通过识别靶抗原pHLA并结合T细胞上的CD3募集T细胞，以实现肿瘤杀伤作用。

ImmTAC分子Tebentafusp（KIMMTRAK）作为全球首款TCR疗法，在今年早些时候获批上市，用于HLA-A*02:01基因型阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤，其治疗效果远超一线治疗（免疫检查点抑制剂）。

而Immunocore这次着眼于γδ TCR，旨在进一步拓宽TCR的靶点范围。γδ TCR的抗原识别方式不同于典型TCR结合pHLA，它可以识别除多肽以外的癌抗原，因此，γδ TCR蛋白药不会局限于特定HLA类型的患者群体，是一种更“通用”的疗法。

Gadeta拥有专利的γδ TCR发现技术，并且其创新的TEG平台（通过慢病毒转染在αβ T细胞上表达靶向肿瘤的高亲和力γδ TCRs）曾获得吉利德/Kite的青睐。

TEG平台优势（来源：官网）

02 γδ bsTCE

说到双特异性γδ T细胞结合器，不得不提的还有LAVA Therapeutics。今年9月，Seagen与LAVA达成高达7亿美元独家授权协议，Seagen获得开发、生产和商业化EGFR靶向γδ T细胞募集双抗LAVA-1223的全球独家授权。

推荐阅读：7亿美元大单背后，BiTE双抗任重而道远

LAVA-1223基于LAVA专有的Gammabody进行开发，该平台是一种靶向Vγ9Vδ2（γδ T细胞主要亚型）与肿瘤相关抗原的现货型双特异性纳米抗体技术，可以诱导Vγ9Vδ2 T细胞的强活化和肿瘤细胞的细胞毒性裂解。

Gammabody平台在保留γδ TCR天然压力信号的同时，增加了TAA识别，有条件激活γδ T细胞，诱导肿瘤杀伤和级联反应。

Gammabody平台（来源：官网）

传统双特异性T细胞结合器（bsTCE）靶向激活所有T细胞（包括免疫抑制性的Tregs）上都表达的CD3，而肿瘤微环境中Tregs高富集和预后不良相关。此外，传统bsTCE在实体瘤方面存在挑战，并且CRS毒性相对较高。

γδT不同的激活方式让bsTCE技术突破了对CD3的依赖，减少了毒性；同时，γδ T具有进入肿瘤内部发生作用的基本特性，突破了T细胞难以浸润实体瘤的难题。

γδbsTCE临床前模型（来源：官网）

今年早些时候，武田制药收购了Adaptate Biotherapeutics，进军γδT细胞靶向抗体疗法。Adaptate的技术也是一种γδ bsTCE，旨在特异性调节肿瘤部位γδ T细胞介导的免疫反应，同时避免对健康细胞的损害。

小结

从以上三项双特异性γδ T细胞结合器的策略来看，γδ T独特的激活方式是为双抗技术带来益处的核心。γδ T对肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达，其自身即带有多种可识别癌症或异常细胞的受体（例如：γδ TCR和NKG2D等），可识别各种癌细胞上的广谱抗原；γδ T还可以通过感知压力与代谢变化选择性地感知癌细胞，从而广泛杀伤肿瘤细胞。

γδ TCR的抗原识别列表（来源：Nature）

γδ TCR虽多样性不及TCR αβ，但γδ TCR能够识别更广谱的抗原，有潜力应用于更广泛的患者人群。

另一方面与基于CD3的双特异性T细胞结合器（CD3-bsTCE）相比，γδ bsTCE可能具有更好的疗效和安全性。γδ bsTCE肿瘤选择性更佳，避免了CD3-bsTCE观察到免疫抑制细胞的共激活；另外，γδ bsTCE具有桥接和参与先天性和适应性免疫系统成分的能力，可导致抗肿瘤活性增加。

除了应用于bsTCE、ImmTAC，基于γδ T的抗体疗法策略还有激活Vγ9Vδ2 T细胞的BTN3A靶向抗体（例如Imcheck公司的ICT01）等。

基于γδ T的抗体疗法（来源：frontiers）

参考资料：

1.Ligand recognition by the γδ TCR and discrimination between homeostasis and stress conditions. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0503-y

2.Strategies to Improve the Antitumor Effectof γδT Cell Immunotherapy for Clinical Application. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915837

3.Gamma Delta T-Cell Based Cancer Immunotherapy: Past-Present-Future. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915837

打赏