Aβ假说疑云重重：礼来渤健头对头，罗氏无力回天

虽然Aβ假说自从诞生以来就充满争议，但仍然是目前相对而言最有说服力的阿尔兹海默症（AD）发病机制。该假说领域中最著名药物的就是Biogen已上市的Aduhelm，但该药物存在的巨大争议并不能完全使该假说站稳脚跟，因此虽然成功上市却遭到了医保支付的阻碍。

目前，针对Aβ机制的在研单抗药物主要有：礼来的Donanemab、Eisai/Biogen的Lecanemab、以及罗氏的Gantenerumab。这三款药物都针对同一机制，而且不约而同地进入了III期，随着近期几大药企纷纷公布数据，几家欢喜几家愁。

01 罗氏屡栽跟头

11月14日，罗氏宣布其Aβ单抗Gantenerumab治疗早期阿尔兹海病症的两项III期研究（GRADUATE I和GRADUATE 2）均未达到主要终点。

数据显示，Gantenerumab治疗组中临床痴呆评定量表（CDR-SB）的临床下降速度较基线得分分别减缓了-0.31（p=0.0954）和-0.19（p=0.2998），均无统计学意义。β-淀粉样蛋白的清除水平低于预期。

而事实上，这款药物早在2014年就因为临床疗效不显著而已经经历了一次III期失败，直到2018年以更高剂量重启试验。

除了Gantenerumab，罗氏在阿尔兹海默症上还栽过许多跟头，可谓是屡战屡败：2020年9月，tau抗体Semorinemab在治疗早期AD的II期临床中未能达到其主要终点以及两个次要终点，宣告失败。2022年6月，另一款Aβ单抗Crenezumab的一项II期试验也未能达主要终点。

02 Eisai/Biogen 功效存疑

9月28日，Eisai和Biogen联合宣布，双方联合开发的AD药物Lecanemab的3期验证临床试验Clarity AD中达到主要终点和所有关键性次要终点，显著改善患者的CDR-SB评分。

11 月 30 日，在2022 年阿尔茨海默病临床试验会议上公布了该研究的全部数据。

在接受治疗6个月后，Lecanemab组与安慰剂组的CDR-SB评分就出现统计显著的差别，并且在治疗过程中绝对差每 3 个月增加 1 次（所有 p 值均＜0.01）。

治疗组和安慰剂组治疗 18 个月后，主要终点 CDR-SB 较基线的平均变化分别为 1.21 和 1.66 分。Lecanemab治疗18 个月较安慰剂显著改降低体认知与功能量表评分 0.45 分（P = 0.00005），降幅达 27%。

Lecanemab显著减缓CDR-SB的增加速度

然而，该药物的实际功效与安全性却存在一定疑问。一方面，27%的差异是否具有显著意义在阿尔茨海默病临床试验大会上引起了神经学家们的争论。另一方面，在治疗过程中曾出现两名患者死于严重脑出血，这同样为该药物增添了一份不确定性。

03 礼来头对头击败Biogen

11月30日，礼来发布Donanemab治疗阿尔茨海默症三期临床TRAILBLAZER-ALZ4的最新数据。在这项纳入148名患者的非盲研究中，礼来将其药物与渤健的Aduhelm进行了头对头对比试验。

在这项为期18个月的研究到达第6个月时，37.9%接受Donanemab治疗的患者大脑中的淀粉样斑块被完全清除，而接受Aduhelm治疗的患者只有1.6%的被完全清除率。Donanemab将脑部amyloid斑块水平减少了65.2%，Aducanumab治疗组这一比例为17.0%。

礼来在8月宣布，FDA将接受Donanemab在加速审批途径下的监管申请。作为加速审批途径的一部分，礼来进行一项验证性试验（TRAILBLAZER-ALZ 2），结果预计将在明年年中公布。

然而值得注意的是，该项研究关注的仅仅是大脑中淀粉样蛋白的清除情况，而并非实际的临床益处。这也是所有Aβ单抗的统一疑问：即更快、更早地清除淀粉样蛋白是否会给患者带来任何实际上的临床益处？

小结

淀粉样蛋白假说虽然热门，但至今仍未有药物可以证明其对AD患者存在显著的临床益处，而年中开山论文涉嫌数据造假一事，更是给该假说蒙上一层疑云。虽然众多巨头纷纷在Aβ单抗上布局，但也有其他企业另辟蹊径，例如强生公司与AC Immune公司正在合作开发针对tau蛋白的AD疫苗，试图减少AD患者脑中tau蛋白的扩散。

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