三联法治疗高危晚期肝癌的探索

肝细胞癌一直是死亡率靠前的癌种，由于早期症状不明显，大约有一半的患者确诊时已经是肝细胞癌晚期。

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐为晚期肝癌首选一线治疗方案。但是，最近更新的IMbrave150研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对高危晚期患者的疗效有限。

来自中国的研究团队前瞻性地探索了三联疗法——仑伐替尼、特瑞普利单抗联合肝动脉灌注化疗（HAIC)作为高危晚期肝癌一线治疗的有效性和安全性，并找到预测性生物标志物。

此前，研究团队的一项回顾性研究表明，与仑伐替尼单独治疗相比，仑伐替尼、特瑞普利单抗和FOLFOX-HAIC联合治疗具有可接受的毒副作用，并改善了晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和有效率。

研究纳入了36名患者，所有患者都有大血管侵犯或肝外扩散，其中86.1%的患者有门静脉侵犯，2.8%的患者有肝外转移。感染乙肝病毒的患者（88.9%）在试验前先接受了抗病毒治疗。之后所有患者都接受了21天/周期的三联方案治疗。

在最初入选的10名患者中，7名患者的无进展生存时间超过了6个月，使得试验继续进入第二阶段。在36名患者中，29名患者的无进展生存时间超过6个月，达到主要终点，中位无进展生存时间为10.4个月。在预设的最终分析中，中位总生存期没有达到，在随访延长至2022年2月28日后，中位总生存期为17.9个月。

肿瘤反应

23名患者（63.9%）获得了确认的客观反应。实现反应的中位时间为1.97个月，中位反应时间为14.4个月。15名患者（41.7%）在最初的放射学评估中达到部分缓解，有8位受试者的病灶经治疗后变成可切除病灶，5名患者接受了研究后的治愈性治疗。

安全性分析显示，相对于单药仑伐替尼、特瑞普利单抗或肝动脉灌注化疗，没有意外或新的毒性反应。10%以上的患者出现了3-4级血小板减少、天冬氨酸氨基转移酶升高和高血压，通过中断治疗或调整剂量得到缓解。高血压和手足皮肤反应主要归因于仑伐替尼；骨髓抑制、胃肠道反应和肝功能障碍主要归因于肝动脉灌注化疗。此外，仑伐替尼、特瑞普利单抗和肝动脉灌注化疗之间存在潜在的重叠毒性，如体重下降和甲状腺功能减退的疲劳。

研究者指出，三联疗法通过增加CCL28（一种已被证明能吸引CD4+和CD8+ T细胞的趋化因子），显著提高了外周血中CD4+和CD8+ T细胞的数量，从而改善了免疫反应。同时，联合疗法还可以通过抑制血管生成和促进血管正常化来增加化疗药物的输送。

TCGA分析表明，CCL28低表达的患者，其PD-1和仑伐替尼靶点的表达明显较低，这可能会影响仑伐替尼和特瑞普利单抗的疗效。同样，低水平的BTC可能表明肿瘤血管不丰富，这可能会影响仑伐替尼的疗效和化疗药物的投放。试验中，CCL28和BTC水平较低的患者的中位总生存期显著较低（10.2个月对20.3个月）。因此，治疗前的CCL28或BTC水平可能是接受三联治疗的患者的预测性生物标志物。

参考文献：

ZhiCheng Lai, MinKe He, XiaoYun Bu, YuJie Xu, YeXing Huang, DongSheng Wen, QiJiong Li, Li Xu, YaoJun Zhang, Wei Wei, MinShan Chen, Anna Kan, Ming Shi, Lenvatinib, toripalimab plus hepatic arterial infusion chemotherapy in patients with high-risk advanced hepatocellular carcinoma: A biomolecular exploratory, phase II trial, European Journal of Cancer, Volume 174, 2022, Pages 68-77, ISSN 0959-8049, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.07.005.

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