致病性Th17细胞的调控

致病性Th17细胞在自身免疫病机理中具有重要作用。（善变的Th17，顽固的自免疾病）

致病性Th17增殖与局部驻留：IL-23

在银屑病等具有皮肤表现的自身免疫病中，早有证据显示T细胞必须进入表皮来驱动相关炎症。

自身免疫病和一些感染导致的炎症中，会产生长期存活的皮肤驻留Th17 Trm细胞（或称Trm17细胞），具有一定的重激活能力。同时，皮肤中的非再循环记忆CD4+ T细胞能够起到保护作用。

此前已知，IL-23在Naïve T细胞分化为Th17的过程中起关键作用。大量报道明确了IL-23对于体内产生致病性Th17反应的必要性：

在活化或记忆CD4+ T细胞的培养中加入IL-23可诱导其增殖，并增加IL-17+细胞的比例；

Th17受到重刺激后产生的IL-17A和转录因子RORγt也依赖于IL-23来维持稳定表达；

Trm介导的宿主防御减弱与皮肤中IL-17A的数量和频率减少有关，但与表达IFN-γ的CD4+ T细胞的减少无关。

因此，有人认为IL-23的功能是通过维持完全分化效应细胞产生IL-17来稳定Th17表型和/或促进其生存。

但IL-23在外周组织中支持自身免疫的确切作用尚不清楚。近期研究指出，皮肤中Trm17需要CD301b+真皮树突状细胞和巨噬细胞产生的IL-23来保持持久的驻留和增殖。

局部IL-23是皮肤Trm17细胞维持其持久性和稳态增殖所需的。

IL-23单抗能够大幅降低皮肤中 CD4+ T细胞数量，但阻断IL-23R并不影响CD4+ T细胞增殖和驻留。

不同于皮肤，次生淋巴组织中Th17细胞的记忆持久性与IL-23无关。

当TCRγδ和招募T细胞受到抑制时，IL-23R被阻断可引起防御受损。

Sci Immunol. 2022 Nov 18;7(77)

IL-23的主要来源是表达CD301b的dDC2亚群和巨噬细胞（在小鼠中仅来源于CD301b+ dDCs）。小鼠模型显示：

CD301b+ dDCs可产生高水平的IL-23并驱动非喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症。

CD301b+细胞增殖Trm17可加速银屑病样皮炎的发展。

念珠菌和非米喹莫特急性炎症模型中的真皮γδ T细胞产生IL-17A需要IL-23。

目前一些IL-23抗体疗法数据显示在自身免疫病治疗上，较靶向IL-17A或TNF-α靶点拥有更持久的临床反应，消耗了病损皮肤上的Trm17细胞。

同时，患者体内显示CD4+ T细胞数量减少，同时CD8+ T细胞数量无显著变化。治疗后CD3+细胞腔内Ki67增殖指数降低。皮肤中，CD45RO、Bcl-2、STING及其他几类抑制受体的表达增加，符合炎症缓解的情况。

Sci Immunol. 2022 Nov 18;7(77)

致病性Th17细胞的诱导和维持条件：TGF-β信号抑制因子

致病性Th17细胞分化相关的细胞因子众多，包括IL-6、TGF-β、IL-1β、IL-23、IL-27、IL-35、IL-2、IL-4、IL-21和IFN-γ等。然而，决定致病性与非致病性Th17程序的详细机制尚不完全清楚。

TGF-β是促进非致病性Th17细胞分化所必需的。目前认为：

TGF-β信号传导可能在致病性和非致病性Th17细胞中存在差异性调节。

相对TGF-β1，TGF-β3可能对致病性Th17分化更重要。

TGF-β超家族成员Activin能够与IL-6一起诱导Th17细胞，并且Activin-A诱导的Th17细胞比TGF-β1诱导的细胞更具致病性。

TGF-β信号诱导SKI-Smad4复合物的解离是Th17细胞分化的先决条件。

在致病性Th17细胞分化过程中，SKI表达下调，逆转TGF-β受体抑制剂的结合，但对TGF-β诱导的非致病性Th17细胞分化的影响较小。

自身免疫性脑膜炎小鼠模型显示，SKI在T细胞中的异位过表达使得产生IL-17A的T细胞以及产生IFNγ的T细胞的数量大大减少，足以阻断致病性Th17介导的自身免疫。

Th17细胞致病性的调节：细胞因子和负反馈

IL-17A抗体作为和Th17细胞“绑定出场”最多的疗法，尽管可显著改善牛皮癣，但在其他自身免疫性疾病中（如多发性硬化症，类风湿性关节炎，克罗恩病和自身免疫性葡萄膜炎）疗效则不能满足患者需求。例如，Th17细胞中IL-17A缺乏并没有降低其诱导EAU的能力。

这或许说明，Th17细胞存在一种或多种补偿机制以在IL-17A损失的情况下保持其致病性。

观察显示：Th17细胞中的IL-17A缺乏可导致细胞因子IL-17F，GM-CSF和IL-22的上调。但三者具体的作用尚不明确。

机理研究表明：IL-17A可能是通过自分泌途径反馈到Th17细胞以诱导IL-24来减少Th17反应，IL-24控制Th17细胞因子，从而调节致病性。

IL-17A与其受体的结合在Th17细胞中引发NF-κB信号传导并驱动IL-24启动子的转录。

同时，IL-17A本身可能不受IL-24的调节。

Immunity. 2020 Aug 18;53(2):384-397.e5.

除此之外，IL-38也被证实可以下调IL-17信号通路，降低Th17细胞致病性相关基因Csf2和Il23r的表达。体外模型中显示，IL-38降低GM-CSF的刺激功能，抑制IL-23R表达。IL-27信号上调则可以抑制Th17细胞产生GM-CSF。

衰老带来的免疫系统变化也体现在致病性Th17细胞中。小鼠模型显示： 当面临自身免疫挑战时， 与年轻小鼠相比，老年小鼠的 EAU程度更温和。具体表现为老年小鼠GM-CSF分泌减少，有助于降低APCs分泌的IL-23水平，从而削弱Th17致病性。

参考文献：

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来源：闲谈 Immunology 2022-11-23

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