常规、低剂量、缓释吗啡对慢性阻塞性肺疾病慢性呼吸困难的影响---发表于JAMA杂志的最新研究

慢性呼吸困难，定义为在休息时或低水平运动时呼吸困难，尽管对潜在疾病进行了最佳治疗，但仍持续存在 ，影响许多慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者。它通常会限制日常生活活动，导致体力活动减少以及肌肉和心血管功能失调，从而进一步加重呼吸困难。慢性呼吸困难与焦虑和抑郁、健康相关生活质量下降以及医疗保健服务使用率和死亡率增加有关。慢性呼吸困难通常使用修改后医学研究委员会 (MRC) 量表进行评估。阿片类药物可以减轻患有慢性呼吸困难和严重疾病的人的症状。对小型短期试验的荟萃分析表明，低剂量阿片类药物对慢性呼吸困难患者（包括慢性阻塞性肺病患者）具有有益作用，然而，一项为期 1 周的随机临床试验 (RCT) 表明，与安慰剂相比，口服 20 毫克/天的吗啡缓释剂对呼吸困难的改善没有统计学意义。另一项针对COPD和慢性呼吸困难患者的随机对照试验报告称，在使用低剂量、缓释口服吗啡治疗4周后，疾病特异性健康状况有所改善，呼吸困难更严重的患者（改良MRC呼吸困难量表评分为3或4)。吗啡治疗持续性呼吸困难的安全性尚不清楚。对慢性阻塞性肺病患者进行的基于人群的研究报告称，使用吗啡会增加住院率和死亡率，尽管这些影响并未在严重的、依赖氧气的慢性阻塞性肺病患者中得到证实。在随机对照试验中，每日使用低剂量阿片类药物（最大剂量为 20 毫克/天吗啡）与严重不良事件（住院或死亡）无关。呼吸困难、劳累和硫酸吗啡 (BEAMS) 试验旨在评估口服缓释吗啡（8 毫克/天或 16 毫克/天）与安慰剂相比在治疗 1 周后对最严重呼吸困难强度的影响基线。BEAMS 试验还使用盲法滴定吗啡来评估从基线到第 3 周结束时每日步数（使用活动记录仪测量）的变化。

在这项针对慢性阻塞性肺病和严重慢性呼吸困难患者的随机对照试验中，在治疗1周后，每日用缓释吗啡治疗并没有显著改善最严重呼吸困难强度变化的主要结局。在使用活动记录仪的平均每日步数的次要结果或任何其他次要结果(包括症状、功能、健康相关的生活质量和生理参数)方面也没有显著改善。疗效的缺乏在不同呼吸困难程度(改良的MRC呼吸困难评分为3或4分)中是一致的。

该RCT测试了几种不同上调剂量的缓释吗啡在临床相关剂量(8 mg/d、16 mg/d、24 mg/d和32 mg/d)的3周内对COPD和严重慢性呼吸困难患者的疗效和不良事件情况。据我们所知，这项研究是第一个在充分动力的试验中，同时使用活动记录仪和吗啡盲法滴定来测量身体功能的研究。与安慰剂相比，这些剂量的缓释吗啡与总步数减少无关。没有变化的总步数并不支持这样的假设，即呼吸困难疗效的缺乏是由于人们增加了他们的身体活动(从而掩盖了真正的症状改善)。

研究结果可能不适用于处于姑息治疗或接近生命终点的非常晚期COPD和呼吸困难患者，在这种情况下，阿片类药物治疗可能有助于缓解严重的呼吸困难。4,27需要进一步的研究来确定是否特定人群的COPD患者使用吗啡更有可能减少呼吸困难，是否一些人可能受益于高剂量的吗啡，并阐明短效阿片类药物在严重呼吸困难发作中的作用。

本研究的优点包括其多中心、双盲、平行组随机设计和在试验与安慰剂的每个阶段盲法升滴定。盲法给予泻药(或安慰剂)可改善盲法;在试验期间，不允许参与者按需服用吗啡，使用验证过的仪器评估临床相关的疗效和安全性结果。

摘要

重要性  慢性呼吸困难在慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者中很常见。定期、低剂量、缓释吗啡可以缓解呼吸困难，但需要有关其功效和剂量的证据。

目的  确定不同剂量的缓释吗啡对治疗1周后COPD患者最严重呼吸困难的影响。

设计、设置和参与者  多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验，包括在澳大利亚 20 个中心进行的慢性阻塞性肺病和慢性呼吸困难（定义为 3 至 4 分的修正医学研究委员会评分）患者。人们在 2016 年 9 月 1 日至 2019 年 11 月 20 日期间入组，并随访至 2019 年 12 月 26 日。

干预  在第 1 周期间，人们被随机分配至 1:1:1 至 8 mg/d 或 16 mg/d 口服缓释吗啡或安慰剂。在第 2 周和第 3 周开始时，人们被随机分配至 1:1 至 8 mg/d 延长释放吗啡，添加到前一周的剂量，或安慰剂。

主要结果和测量  主要结果是使用基线时的平均得分（从第 -3 天到第−1) 与治疗第 1 周后（从第 5 天到第 7 天）的平均分相比，8 mg/d 和 16 mg/d 缓释吗啡组与安慰剂组相比。次要结果包括使用活动记录仪测量的每日步数从基线（第 -1 天）到第 3 周（从第 19 天到第 21 天）的平均步数的变化。

结果  在随机分配的 160 人中，156 人被纳入主要分析（中位年龄，72 岁 [IQR，67 至 78 岁]；48% 为女性），138 人 (88%) 在第 1 周完成治疗（48 人接受 8 mg /d 吗啡组，16 mg/d 吗啡组 43 人，安慰剂组 47 人）。第1周最严重呼吸困难强度的变化在8mg/d吗啡组和安慰剂组之间没有显著差异（平均差异，-0.3 [95% CI，-0.9 至 0.4]）或 16 mg/d /d 吗啡组和安慰剂组（平均差异，-0.3 [95%，CI，-1.0 至 0.4]）。在第3周，8mg/d吗啡组和安慰剂组之间平均每日步数变化的次要结果没有显著差异（平均差异，-1453[95%CI，-3310至405]），

结论和相关性  在COPD和严重慢性呼吸困难患者中，每日低剂量、缓释吗啡在治疗1周后并未显著降低最严重呼吸困难的强度。这些发现不支持使用这些剂量的缓释吗啡来缓解呼吸困难。

JAMA. 2022;328(20):2022-2032. doi:10.1001/jama.2022.20206