揭示记忆T细胞通过解毒氨促进记忆的机制

氨基酸代谢对细胞生存至关重要，而副产品氨是有毒的，会损害细胞寿命。

2022年12月5日，华中科技大学黄波课题组在Nature Immunology 上发表了题为“Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles”的研究论文,该研究证明CD8+ 记忆T(Memory T, TM)细胞动员氨甲酰磷酸(carbamoyl phosphate, CP)途径解毒氨以维持其长期生存，表明CD8+ T细胞利用尿素和瓜氨酸循环来清除氨，促进记忆发展。这种氨清除机制可能被用于改善基于T细胞的癌症免疫疗法。

图片来源：Nature Immunology

细胞利用ATP分子提供能量。葡萄糖和脂肪酸经过数十亿年的进化被选择为可以通过氧化作用作为ATP来源的分子。此外，氨基酸脱胺后，可以被氧化以提供能量或调节能量的产生。因此，在ATP生产过程中，会产生活性氧(reactive oxygen species, ROS)和氨(ammonia, NH3)副产品，这两种物质都可能具有细胞毒性，并限制细胞寿命。因此，长寿细胞需要发展出清除活性氧和氨的机制。记忆T (Memory T, TM)细胞是一种典型的长寿细胞类型。此前，CD8+ TM细胞被证明利用酮生和糖异生使碳流向糖原，并从糖原进入磷酸戊糖通路，导致NADPH的有效生成和随后的ROS的清除。尽管有这样的ROS清除，CD8+ TM细胞解毒氨的方式尚不清楚。氨基酸的脱胺是细胞内氨的主要来源，经过两个步骤:第一步是从其他氨基酸上的氨基转移到谷氨酸或谷氨酰胺上;第二种是谷氨酰胺或谷氨酸的脱胺反应产生氨。氨在肝脏中通过尿素循环排出。肝细胞从循环中吸收铵(NH4+， NH3的电离形式)，并使用CP合成酶-1 (CP synthetase-1, CPS1)冷凝氨和碳酸氢盐(bicarbonate, HCO3−)在线粒体中形成CP。CP与鸟氨酸通过鸟氨酸转运氨基酰基化酶(ornithine transcarbamoylase, OTC)16反应生成瓜氨酸。在输出到胞浆后，瓜氨酸被精氨酸琥珀酸合成酶1 (argininosuccinate synthetase 1, ASS1)与天门冬氨酸结合，生成精氨酸琥珀酸，然后被精氨酸琥珀酸裂解酶(argininosuccinate lyase, ASL)催化生成精氨酸和富马酸。胞质精氨酸酶1 (arginase 1, ARG1)将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，作为尿素循环的最后一步。尽管传统观念认为尿素循环只发生在肝脏中，该研究显示，CD8+记忆T (TM)细胞动员氨甲酰磷酸(CP)代谢途径清除氨，从而促进记忆发育。CD8+ TM细胞通过β-羟丁基化上调CP合成酶1，触发CP代谢级联，在细胞液中形成精氨酸。然后胞质精氨酸被转运到线粒体，在那里它被精氨酸酶2分裂成尿素和鸟氨酸。胞质精氨酸也被一氧化氮合成酶转化为一氧化氮和瓜氨酸。

图片来源：Nature Immunology

尿素循环在CD8+ TM细胞中活跃（图源自Nature Immunology ）综上所述，该研究表明CD8+ TM细胞通过表达尿素循环和瓜氨酸循环的酶，可以高效地清除氨，从而通过避免氨介导的细胞毒性来维持寿命。这项研究结果表明，这种机制可能也存在于其他类型的细胞中，特别是长寿细胞。