【行研】全球肝炎药物研发进展，乙肝药物或成下一风口

近期，多国爆发不明原因儿童急性重型肝炎，初步研究发现与感染腺病毒相关。肝炎作为一种全球性常见疾病，罹患人群庞大。根据病因可分为病毒性肝炎、中毒性肝炎、酒精性肝炎和药物性肝炎，根据病程长短又可分为慢性和急性两类。

在我国，就患者人数排名首位的病毒性肝炎而言，2021年发病人数达1226165例，同比增长7.67%，占传染病发病总人数的19.67%。得益于医疗水平的不断进步与提升，病毒性肝炎死亡人数下滑，2021年死亡人数520人，较2020年减少68人。其中，2021年我国乙肝发病人数共976233人，位居病毒肝炎患者人数第一位，其次分别为丙肝患者（202771人）、戊肝患者（26049人）、甲肝患者（11979人）、未分型患者（8884人）和丁肝患者（249人）。

图1.近年国内病毒性肝炎发病人数和死亡人数 来源：智研咨询

图2.2021年国内病毒性肝炎病因分类 来源：智研咨询

截至2022年11月底，全球肝炎在研药物2243种，共1749家药企参与研发生产。已上市药物309款、注册11款、注册前10款、临床三期62款、临床二期337款、临床一期305款。美国在研药物品种数量位居全球第一（1040款），其次为中国（935款）、韩国（275款）、日本（132款）。头部企业有吉利德（在研31款）、诺华(在研30款)、BMS（29款）、默克（26款）、GSK（25款）、罗氏（23款）等。

图3.全球肝炎药物研发阶段进展 来源：Cortellis

在丙肝药物领域，吉利德多年稳居全球榜首，2009年起开始研发知名肝病药物瑞德西韦，该药不仅能治疗丙肝，还具有抑制埃博拉病毒的作用。之后吉利德推出“吉四代”——索磷维伏片（Sovaldi®），因对丙肝的治愈率太好，近乎100%治愈而被称为“神药”，远超同类药品（治愈率约80%），一经推出就受到市场疯抢。有趣的是，也正因为药效太好，使得丙肝病人越来越少，最终导致市场萎缩，销售额出现断崖式下跌。此后吉利德又开发了几款新肝炎药物，目前旗下一共7款上市药物。

表1.吉利德已上市肝炎药物

来源:公司官网

在乙肝治疗领域，据WHO统计，全球约有2.96亿乙肝病毒携带者。乙肝病毒的致病机理是病毒通过蛋白多糖、硫酸乙酰肝素等受体黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合，介导细胞发生病毒内吞。病毒基因组的rcDNA被释放进入细胞核，通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA（cccDNA）。由于cccDNA具有高稳定性，在细胞核内可以维持长达数年之久，所以导致病情复发，即便治疗后仍会出现不定期反弹，成为乙肝无法治愈的根本原因。目前市面上的乙肝常用NAs核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）均需终身服用，且只能抑制乙肝病毒DNA复制，缓解炎症，却无法彻底清除肝细胞内的cccDNA。

鉴于乙肝病毒无法清除，研发人员转而寻求功能性治愈方法，即通过治疗达到乙肝DNA持续检测不到或者乙肝抗原（HBsAg）转阴的目标。从指标上看，当HBsAg低于0.05IU/ml时即被视为抗原清除，也是如今乙肝功能性治愈的核心。研究表明乙肝抗原越早实现清除，肝癌发生概率越低。目前全球有几款临床阶段的治疗乙肝小核酸药物，都能有效降低HBsAg水平。

表2.全球临床阶段的乙肝小核酸药物

来源：网络公开资料

GSK与Ionis联合研发的GSK3228836(Bepirovirsen)属于ASO（反义寡核苷酸药物），2022年6月公布的数据显示出具有功能性治愈乙肝的潜力。ASO主要通过碱基互补配对方式，与乙肝病毒的RNA结合，并募集肝脏自身的酶，将配对的乙肝RNA摧毁，最终使其失去活性。在进行24周的Bepirovirsen治疗后，近30%的乙肝患者HBsAg和乙肝DNA水平都低于可检测的最低水平，该药仍处于临床二期阶段，计划2023年上半年开展三期临床试验。

强生旗下的两款1类乙肝新药JNJ-56136379片和JNJ-73763989(JNJ-3989)注射剂均在2021年7月被CDE纳入拟突破性治疗品种。其中JNJ-3989属于RNA干扰疗法，包含特异性N-半乳糖胺缀合的短干扰RNA(siRNA)触发器和两个siRNA分子，能沉默宿主整合的乙肝DNA和游离型cccDNA的RNA转录物。在2022年APASL大会上，NJ-3989数据展示出与NA药物联用，能降低HBsAg抗原且患者耐受性良好的临床结果。

VIR-2218是Alnylam和Vir Biotechnology合作研发的siRNA药物。VIR-2218经GalNAc修饰，靶向乙肝病毒高度保守的DR2区，能够降解多种HBV RNA，抑制所有HBV蛋白的产生。在第57届EASL年会上，Vir Biotechnology公布了VIR-2218二期研究数据。经过治疗，HBsAg大幅降低且维持时间较长，治疗过程中未出现严重的不良事件，成为潜在的功能性治愈乙肝药物。

除了小核酸药物外，TCR-T细胞疗法也显现出良好的乙肝相关肝癌的治疗效果。2022年6月，SCG在国际肝癌大会年会上展示了SCG101的中期临床试验数据，2/3的晚期乙肝患者在治疗后28天内病变组织就变小，治疗60天后HBsAg基线迅速降低。SCG101的机制是能识别MHC I类分子呈现在细胞表面的乙肝衍生的T细胞表位，通过特异性HLA分型，能将T细胞重定向到HBV抗原，不仅能靶向消除HBsAg阳性HCC细胞，还可以根除HBV 的cccDNA。2022年7月13日，新加坡星汉德公司（SCG）宣布其在研的TCR-T细胞疗法通过FDA的IND申请，用于治疗HCC(肝细胞癌)。

针对“狡猾”的乙肝病毒，研发药企还想出其他策略，比如TLR-7/8激动剂、PD-L1抑制剂、单抗等，都旨在重新激活人体免疫系统来攻击乙肝。此外，其他研发策略还包括针对HBV衣壳研发抑制剂、通过阻止乙肝病毒衣壳分解防止cccDNA生成等，罗氏、Assembly、齐鲁制药、东阳光药、恒瑞医药、科伦医药等药企都在积极布局。

期待有更多重磅药物及创新疗法问世，为全球肝炎患者带来福音。

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参考文献：

1.https://3g.163.com/dy/article/HBJIRL97055360RU.html

2.https://36kr.com/p/dp1815999325285250

3.https://xueqiu.com/5603603160/225285076

4.Bepirovirsen单药实现HBsAg清除，乙肝功能性治愈曙光乍现，华创证券，创新药周报，20220703

5.左维泽：肝炎的分类、传播方式及预防，专家访谈，20201005