脓毒性休克的个性化血流动力学管理---发表于Critical Care杂志的最新研究

指南为处理感染性休克患者提供了优秀的专家指导，但它们根据患者的情况为个性化设置留有余地。血流动力学监测取决于发展阶段:抢救、优化、稳定和降级。最初在抢救期，监测以确定休克的病因和严重程度应包括动脉压和乳酸浓度测量以及临床检查，特别是皮肤斑点和毛细血管再充盈时间。舒张压过低可引起血管升压药启动。在这个阶段，超声心动图可用于鉴别明显的心功能不全。在优化阶段，超声心动图监测应通过中心或混合静脉氧饱和度、乳酸和二氧化碳静脉-动脉梯度评估组织灌注完成。最严重的患者应考虑经肺热稀释和肺动脉导管。液体治疗也取决于休克的阶段。虽然在复苏阶段大量使用，但在优化阶段应评估液体反应性。稳定期间，应尽量减少输液。在降级阶段，可以通过确保组织灌注被保留来实现安全的液体提取。推荐去甲肾上腺素作为一线抗利尿药物治疗，而部分患者首选抗利尿激素。关于最佳加压药选择、联合治疗以及最有效和最安全的升级，仍存在一些基本问题。血清肾素和血管紧张素I/II比值可以确定哪些患者从血管紧张素II获益最多。对于需要高剂量抗利尿药物的休克，目前缺乏最佳的治疗策略。在所有情况下，血管加压治疗应根据临床评估和血流测量进行个体化治疗，以避免血管过度收缩。对于与组织灌注损伤相关的心脏收缩力降低的患者，应考虑使用收缩性药物。根据药理特性，我们建议在第一道试验中加入有限剂量的多巴酚丁胺，在第二道试验中加入依诺酮或米力农，如果效果不佳，可替代或加入左西孟旦。关于辅助治疗，虽然氢化可的松目前被建议用于接受高剂量血管加压药的患者，但未来可通过分析选定的细胞因子或特定的转录组内型来确定对皮质类固醇有反应的患者。综上所述，虽然休克管理有一些通用规则，但在血流动力学监测和支持方面应考虑个性化的方法。

监控的个性化

血液动力学监测的个性化意味着考虑不同的SOSD阶段（抢救、优化、稳定和降级）。在每个阶段，可用的复苏技术和目标各不相同（图1和表1）。建议在休克的不同阶段进行监测和干预。治疗选择（蓝色矩形为黄色）以及化脓性休克不同阶段的监测技术和目标。MAP平均动脉压、CRT毛细血管补足时间、超声超声心动图、DAP舒张压。

休克识别时间：复苏阶段

在休克识别和识别时，初始治疗旨在提供与生活相符的组织灌注水平。在这个阶段，血流动力学监测通常是非常基本的，治疗选择仅限于液体和血管加压素。

在指导复苏时，可以从基本血流动力学监测中获得哪些信息？

临床评估对于识别组织灌注不足至关重要。血压测量、皮肤斑点和毛细血管补充时间（CRT）可以告知复苏的进展。CRT和斑点分数的改变可用于基本监测，因为它们与结果相关，并对治疗干预做出快速反应。然而，它们与心脏输出量（CO）相关性差，无法识别组织灌注不足的来源，并且无法指导必要的干预如果病史表明心脏功能可能受损，或者患者对液体没有反应，快速超声心动图评估有助于完善血流动力学评估。床头超声心动图是唯一一种技术，快速估计CO，同时识别低CO的原因。在最近的RCT中，快速反应团队使用超声心动图与提高生存率有关，在复苏过程中，当相关心源成分（与脓毒性心肌病或患者合并症有关）导致休克过程时，会出现促小儿麻风。这只能通过超声心动图来识别，当CO因心脏收缩力严重受损而低时，应考虑异形体。在严重的心源性休克成分中，超声心动图还可以快速识别对初始治疗没有反应的患者，以及机械心脏支持可以考虑的患者，基础临床监测在识别可能对液体有反应的患者并评估其反应方面发挥作用。特别是，CRT可用于评估组织灌注反应，并指导进一步给液的容量需求。动态测试，如脉冲压或CRT对被动抬腿的反应，可用于预测容量反应性。然而，在同时应用许多干预措施的抢救阶段，这些测试很难进行。应在技术可行的情况下尽快预测液体反应并评估液体的影响，特别是在心脏功能不良的患者中。测量血液乳酸水平有助于识别组织灌注损伤。此外，当中央静脉导管到位时，中央静脉O2饱和度（ScvO2）和中央静脉和动脉血（Pv-aCO2）之间的二氧化碳分压梯度（pCO2）有助于指导复苏。

如何识别受益于立即血管加压治疗患者，而无需等待液体复苏影响？

虽然一些患者仅对液体治疗有反应，但其他患者需要血管加压素支持。SSC指南建议将平均动脉压（MAP）保持在65mmHg，但不要说明时间，也没有就液体与血管加压器的优先级提供指导。一些严重低血压患者可能需要尽早启动血管加压剂，即无需等待液体效应，以加速动脉压的恢复。事实上，延迟纠正低血压与不良结果有关。此外，去甲肾上腺素可以通过招募非压力的血容量来增加心脏前负荷，这会降低液体需求。在一项使用倾向匹配的观察研究中，去甲肾上腺素的早期开始与不太积极的液体平衡和较低的28天死亡率有关。在严重低血压的情况下，尽早开始血管加压和液体治疗的决定似乎是合乎逻辑的，尽管无法给出MAP的精确截止。舒张压（DAP）也可以指导决策。DAP由血管张力和主动脉血容量的衰变时间决定。脓毒症中低DAP通常反映严重的血管扩张，并与死亡率上升有关。然后，当DAP非常低时，启动血管抑制剂似乎是合乎逻辑的，例如，<45mmHg。在心动过速患者中，舒张性休克指数（DSI）的高值，即DAP和HR之间的比率，与败血性休克患者的死亡风险更高有关。DSI > 2是否应该用于触发血管加压器仍不得而知。

优化阶段：工具和目标

在这个阶段，复苏的目标是通过优化灌注压力和CO来优化组织灌注。理想情况下，这还应包括优化区域血流分布和微循环灌注。虽然区域血流和微血管灌注的分布变化在休克中很常见，并且可能与系统循环分离，但在临床实践中无法轻松监测。床边最常见的组织低灌注指数包括动脉压、尿量、皮肤灌注、CRT、ScvO2、Pv-aCO2和乳酸浓度。重要的是，即使基线存在不同指数之间的一些相关性，一些变量的正常化速度也比其他变量快。ScvO2似乎正常化得最快，其次是CRT和Pv-aCO2，它们通常在6-8小时内归一化，而乳酸盐和舌下微循环可能需要超过24小时才能正常化。结合几个变量并在大多数变量归一化时停止复苏似乎是合乎逻辑的，而没有追求延迟时间较长的乳酸浓度等变量的归一化。当检测到组织灌注不足时，应评估液体的反应，在某些情况下，应考虑先进血液动力学技术来评估心血管功能。

毛细血管充盈时间

CRT是皮肤灌注不足的标志物，对血管活性物质有动态反应。CRT在多大程度上反映了中央组织灌注仍然未知。虽然一项研究得出结论，CRT反映了中央环流，但试验表明存在一些问题。CRT测量显示观测者间可变性显著，但随着技术的标准化，这一点可以最小化。与早期脓毒性休克的乳酸靶向复苏相比，CRT引导的复苏往往优于其他指标。造成这些差异的因素包括更频繁地评估CRT组的循环情况。达到CRT值<3秒是复苏的宝贵指南，而仅乳酸水平缓慢下降就导致额外液体给药，即使组织灌注在评估时已经正常化。

平均动脉压

确定实现充分组织灌注所需的全身血压目标仍然很困难。原则上，器官血流取决于灌注压力（即流入和流出压力之间的差异）和阻力。然而，保持全身动脉压力并不足以确保微循环流动的充分性。重要的是，血管床的灌注压力不同（表2），这些水平也可能在脓毒症中受到影响。大多数器官具有在一定灌注压力范围内保持微循环的内源性能力。例如，尽管灌注压力发生很大变化，但心脏和大脑仍然可以保持恒定的血流。如果压力低于器官特定的自调节区，器官血流将取决于流入压力，因此重点在挽救状态下扭转低血压患者的异质性、独特的器官特异性微循环调节、可变受体密度以及药理相互作用的影响，使对脓毒性休克的统一方法具有挑战性。SSC指南建议初始MAP目标为65mmHg，但不包括后期建议。数据显示，当MAP低于75-80mmHg时，器官功能障碍有时可能已经开始，但达到更高的MAP目标通常需要更高剂量的血管加压剂，这可能与更多的不良事件有关。与~75和~85mmHg相比，将患者随机到MAP目标~65mmHg甚至更少的试验显示死亡率没有差异。可以观察到较高的MAP对以前高血压患者肾功能的有益影响，但不是系统性的。较高的MAP目标对肾功能影响的差异部分可以解释为肾血流对MAP增加的反应差异很大。“一刀切”方法的失败也体现在低血压患者身上。对3542名休克重病人的分析表明，自然低血压（收缩压<100mmHg）患者接受治疗时间更长，去甲肾上腺素剂量更高，ICU住院时间更长，死亡率更高。因此，虽然65mmHg的初始MAP目标对许多患者来说似乎是合理的方法，但理想的MAP应该是个性化的，最好是基于MAP挑战。MAP挑战包括评估MAP短暂增加期间灌注指数的变化，如尿量、意识水平和皮肤灌注。如果观察到有益的影响，可以使用这个新的MAP目标，如果效率低下或不能容忍，则应针对初始MAP值。

中央静脉压力（CVP）

CVP是复杂的变量，在升高时反映右心室前负荷和功能，并受到胸内压力的影响。虽然它准确预测对液体反应的能力受到挑战，但它仍然提供有关液体状态和右心室储备的重要信息，应该在休克中测量。CVP是右心室衰竭的重要早期指标。即使器官灌注压力保持不变，持续升高>12 mmHg也与肾脏和肠道功能受损有关，这表明静脉充血在器官功能障碍中起着作用。CVP不应该有目标值，因为理想的CVP是与血流动力学稳定性相关的最低CVP。

心脏输出

CO是组织灌注的关键决定因素。然而，休克中最佳CO没有固定值，应根据下面列出的组织灌注指数和器官功能进行优化。重要的是，即使校正了低CO，微血管变化也可能持续存在，损害组织灌注。在超动力休克中，持续的灌注异常可归因于区域灌注的变化和/或微血管灌注的变化。这些微血管改变可能对CO的增加不敏感，应该使用其他策略来改善微循环。因此，一氧化碳应被视为改善组织灌注的一种手段，而不是目标。

混合静脉（SvO2）和中央静脉（ScvO2）氧饱和度

虽然新的ScvO2或SvO2甚至没有在新的SSC指南中引用，但它们是非常重要的生理变量，需要理解和测量。它们反映了实际氧气消耗和组织氧气输送之间的平衡。因此，低ScvO2表示O2输送受损或不足，如果血红蛋白和动脉O2饱和度在正常范围内，则解释为CO不足。脓毒症即使组织灌注受损，SvO2和SvO2预计是正常的或升高的。虽然针对所有患者的特定SvO2或ScvO2值都受到挑战，但找到低SvO2或ScvO2确定应该从进一步复苏努力中受益的患者。这可能包括用液体或各向异性剂增加心输出量，有时通过向贫血患者输血来增加Hb。对于高ScvO2患者，应仔细检查其他灌注受损的指标。

静脉到动脉的二氧化碳差异（Pv-aCO2）

Pv-aCO2取决于二氧化碳（CO2）的总产量、CO和微血管灌注，以及CO2分压和CO2血液含量之间的复杂关系。根据修改后的菲克方程，Pv-aCO2与CO（曲线关系）成反比。在氧气消耗（VO2）和二氧化碳生产（VCO2）的稳定条件下，由于微血管中的二氧化碳标记现象，Pv-aCO2随着CO的减少而逐渐增加。Pv-aCO2的逐渐增加反映了脓毒性休克早期微循环灌注的减少。因此，高Pv-aCO2可以识别复苏不足的脓毒症患者。Pv-aCO2值的入入和治疗反应的Pv-aCO2的变化都与结果有关。测量Pv-aCO2对乳酸盐或ScvO2正常值的患者特别有帮助，识别那些尽管明显有足够的复苏仍有不良结果风险的患者。然而，很难根据观察试验推荐特定的Pv-aCO2靶点。Pv-aCO2与动静脉含氧差异的比率是对呼吸商的估计，因此可能是厌氧代谢的直接指标，其变化比乳酸盐快。

乳酸血液浓度

乳酸水平具有很强的预后价值，因此可用于分诊。评估连续乳酸水平是有用的，因为这些水平通常在患者中下降，当败血性休克控制不力时，这些水平通常会下降，并且经常升高，甚至增加。针对乳酸水平下降的复苏策略与降低医院死亡率有关。因此，引导复苏以降低乳酸水平似乎是合乎逻辑的。然而，乳酸水平升高也可能源于组织缺氧以外的其他原因（例如炎症、乳酸清除率下降等）。在休克患者中，高乳酸血症在入院后的头几个小时内主要起源于缺氧，而非缺氧原因在后期占主导地位。降低乳酸水平也需要时间，因此分离的高乳酸血症可能会在其他组织低灌注指数正常化后持续存在。因此，追逐乳酸正常化可能不合适。在正常化的CRT患者中，乳酸引导复苏与超额死亡率有关。因此，监测血乳酸水平在评估复苏程序的有效性方面可以发挥作用，以及其他组织灌注不足的指标。

超声心动图

进行超声心动图应被视为左心室功能可能受到初始复苏程序的影响：左心室功能障碍可能因严重低血压代偿后发生；动态血管闭塞可能是由各向异性或血管加压剂引起的；最后，右心室功能障碍可能是由于机械通气造成的。此外，脓毒症引起的心脏病会损害左右心室功能。超声心动图可用于评估容量状态。在脓毒症中，可以通过超声心动图指数的组合来识别不同的表型。这允许微调治疗干预（图2）。测量每搏输出量容量（SV）很重要，因为只有当心脏功能受损与SV低或不足以及组织灌注受损有关时，才需要各向异性药物。此外，应特别关注右心室，因为右心室功能障碍证明特定的管理是合理的。基于心血管功能评估的治疗方法。LVOT左心室流出道，LV左心室，RV右心室，无一氧化氮。LVOT阻塞只能通过超声心动图观察到。其他测量可以通过超声心动图和其他监测技术获得

高级监测

可以使用不同的工具来可靠地测量一氧化碳，但技术的选择应该以其他感兴趣的变量为指导，具体取决于患者的情况（图3）。对于没有合并症且器官功能障碍最小的患者，可以使用未经校准或内部校准的CO监测设备，但更复杂的患者（基于合并症、相关器官功能障碍或进化不良）将受益于使用经肺热稀释或最终的肺动脉导管（PAC），并根据需要进行超声心动图。血流动力学监测实现的分步方法。CO心脏输出，左心室左心室，右心室。虚线箭头代表只能在某些特定情况下考虑的选项（即没有呼吸功能障碍的肾功能障碍），经肺热稀释（TPTD）结合了CO的校准测量、对SV的逐拍和精确估计，可用于预测液体反应、静态容量前负荷指标、心脏功能指数、血管外肺水（EVLW）和血管通透性。这种全面的血流动力学评估对流体管理特别有帮助，因为它提供了流体响应性的动态评估，并评估了与容量给药相关的风险。通过对CO、肺压和SvO2的综合测量，PAC的使用评估CO及其决定因素的充分性。虽然PAC无法预测流体反映能力，但它非常适合通过流体复苏评估液体的有效性和耐受性。同时测量CVP和肺动脉压力使PAC成为监测右心功能障碍患者的理想选择。最终，监测技术的选择应基于患者病情、当地经验和可用性以及对治疗的预期反应。建议对患者采取一种循序渐进的方法（图3）。

稳定和降级：可耐受性工具和指数

在稳定和降级期间，应调整工具和目标。在这些阶段，血流动力学支持的目的从优化组织灌注转变为在提供器官支持的同时预防并发症。它包括清除积液和切断血管活性支持，同时保持组织灌注。在稳定阶段，心功能障碍和复苏引起的容量过载是常见的，已经实施的血流动力学工具经常继续使用。肺超声和通过超声评估肝、肾和门静脉血流模式可以识别静脉充血的迹象，这可能表明需要清除容积和/或使用收缩性药物。肺/静脉造影与超声心动图相结合在区分容量过载和心功能不全方面特别有用。常见的并发症是发生右心室功能不全，20%的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者在采用肺保护性通气策略时可能发生右心室功能不全。因此，定期重复超声心动图是有帮助的，特别是在CVP增加时。管理这些患者是具有挑战性的，包括调节通气设置和活性药物的管理。对特定患者的治疗方案的选择是基于对右心室功能不全对组织灌注、静脉淤积和持续需要特定通气设置的后果的复杂分析。在降级阶段，情况甚至更加复杂。患者通常很少受到监测，耐受指数也没有很好地定义。我们是否仍然应该以与优化阶段相同的值为目标?可能不会，但目前还不知道如何确定可容忍的异常程度。不回到休克状态听起来合乎逻辑(因此，“非复苏”一词是不合适的)。然而，在保持组织氧合和功能的情况下，可以容忍一定程度的血压和血流速度下降。显然，在发生低灌注之前应该停止降压。例如，用超滤去除过多的液体已被证明与死亡率增加有关。监测可能有助于限制或预防降级期间的不良事件。在液体清除前测试前负荷反应性可以确定对哪些患者有害。此外，在液体清除过程中测量皮肤灌注，可以在低灌注和新发高乳酸血症发作前确定其耐受性差的患者。为了降低血管升压，评估动态动脉弹性，脉搏压变化与SV变化的比值，可能有助于预测低血压，并确定降低血管升压的候选方案

复苏疗法的个性化

液体、血管抑制剂和肌张力的个性化应根据组织灌注指数和心血管状态进行调整，同时考虑到对治疗的反应。

个性化容量管理

液体管理在脓毒性休克中至关重要。在复苏阶段，液体可以自由管理，因为收益大大大于风险。在优化过程中，情况更加复杂。对液体反应的患者比例逐渐下降，而不良事件发生的可能性增加。每个配方的策略，无论是干燥的还是潮湿的，显然是不合适的，个性化策略是首选。个性化的流体管理方式包括几个步骤。首先，应该有一个明确的液体迹象，即预计对液体有反应的灌注损伤。其次，应该预测患者对液体有反应。通过动态测试而不是预负荷的静态测量，可以更好地预测液体反应性。第三，应使用液体复苏技术仔细评估对容量的反应，在稳定期间，应尽量减少复苏液、维护液和稀释液。在降级阶段，应使用利尿剂或超滤实现安全提取液体，并尽量减少监测。首先，识别可能受益于液体去除的患者至关重要。有肺或全身静脉瘀伤迹象的患者是理想的候选者。EVLW的测量（通过TPTD或超声波）可用于触发液体去除并评估其功效。至于许多其他变量，EVLW目标应该是个性化的。如上所述，在液体反应患者中不提取液体听起来合乎逻辑，因为这可能会损害他们的血流动力学状态。其次，应检查对液体去除的不耐受指数。事实上，单个毛细血管补充率在临床实践中很难评估，高液体去除率可能无法忍受。虽然指南建议平衡晶体，但在白蛋白和晶体之间以及0.9%的盐水和平衡晶体之间（基于氯化物水平）时，应考虑氯化物和白蛋白水平以及水肿的存在等个别因素。在稳定和降级过程中，还应尝试尽量减少非复苏液体和负荷。

个性化使用血管活性药物

血管加压药的起始、滴定和停药根据MAP，灌注和器官功能的测量，如上所述。它们在药理学、对毛细血管灌注的影响、器官功能和安全性方面存在差异。根据一项比较去甲肾上腺素与多巴胺的大型随机对照试验和多项meta分析，推荐去甲肾上腺素作为感染性休克的一线加压药。此外，去甲肾上腺素的缺乏及其被其他抗利尿药物替代与死亡率增加有关。总之，这些数据证实去甲肾上腺素是一线加压药。加压素被研究为主要药物，并与去甲肾上腺素联合使用。虽然在死亡率方面没有差异，但抗利尿激素与较少的心律失常、较低的肾脏替代治疗(RRT)需求相关，但与较高的内脏缺血和指动脉缺血发生率相关。特利加压素也有类似的效果，但未与抗利尿加压素进行正面比较。尽管在临床前研究中有良好的表现，但在没有血流评估的情况下给败血性休克患者使用自压素未能证明其对预后的有利影响。血管紧张素II已成为一种新的升压药物，用于血管舒张性休克的治疗。与安慰剂相比，它能有效提高血压，并具有保留儿茶酚胺的效果。一项对接受RRT的患者的事后分析显示，随机接受血管紧张素II治疗的患者生存率提高，并更早摆脱RRT。关于最佳加压药的选择、联合治疗的作用以及在不同患者队列中最有效和最安全的升级方法等基本问题仍然存在。需要更多的工具来告知临床医生在特定环境下最有效的血管加压药以及如何避免伤害。几种基因多态性与抗利尿药物的不同反应相关，但这种靶向策略尚不适合临床使用。或者，生物标记物可以用来表明哪一组患者可能从某种特定药物中获益更多。血浆血管生成素1(Ang1)和血管生成素2(Ang2)是血管通透性的介质，已成为指导抗利尿激素治疗的潜在生物标志物。血清肾素和血管紧张素I/II比值反映了血管紧张素转换酶的活性，是有希望识别血管舒张性休克患者的生物标志物，对哪些患者使用血管紧张素II治疗可能是有益的。需要在前瞻性研究中进行确认。最后，关于需要高剂量抗利尿药物的休克的最佳治疗策略的证据不足。α1受体与其他抗利尿激素受体一样，在难治性休克中可能是饱和和/或低反应。考虑作用于不同受体的替代抗利尿激素(抗利尿激素衍生物或血管紧张素II)而不是使用同一类药物是有意义的。同样，辅助治疗的适应症各不相同，预测工具是必要的。通过分析选定的细胞因子或识别特定的转录组内型，可以帮助识别对皮质类固醇有反应的患者。在没有及时实施这些技术的情况下，氢化可的松目前被考虑用于接受高剂量抗利尿药物的患者。

个性化使用升压药物

没有数据支持系统使用肌力性药物。在此类患者中不加选择地使用左西孟旦是不成功的。即使试图基于生物标志物来识别心肌损伤患者也没有帮助。这并不奇怪，因为脓毒症相关的心肌抑制的后果是高度可变的。尽管心功能明显受损或生物标志物水平较高，但一些患者仍表现为高CO甚至流出道动态梗阻。他们不应该用收缩性药物治疗。另一方面，一些患者出现与左右心室功能不全相关的低CO，可能受益于肌力性药物。因此，如上所述，只有在心功能受损引起的低CO引起的组织灌注不足症状的患者中，才可以使用肌力异位剂。对某些患者类别(肥厚性心肌病、心肌缺血)的不良反应(心动过速、心律失常)和特定风险应仔细审查，并评估干预的风险/收益。关于代理类型的讨论更为复杂。对于休克患者，没有一种药物被证明优于另一种药物。值得注意的是，大多数比较肌力性药物的试验都是在心力衰竭患者中进行的，并排除了心源性休克患者。因此，对这些试验的meta分析应谨慎考虑。基于药理学特性，我们建议采用以下逐步的方法:首先，测试有限剂量的多巴酚丁胺(2.5 ~ 5 mcg/kg/min)，并评估疗效和耐受性。在收缩能力严重受损的情况下，可以考虑更高的剂量(高达20微克/公斤/分钟)。第二，替代或添加依诺酮或米力农，评估疗效和耐受性(注意低血压风险)。第三，在严重损伤的情况下，替代或增加左西孟旦。在每一步都应评估疗效(心功能和CO的改善、组织低灌注的解决)和耐受性(如无心动过速、心律失常等)。对于每一种药剂，应按预期效果的最低剂量施用。一旦情况好转，就应该尝试停止升压药物。

结论

尽管一些一般规则适用于脓毒性休克管理，但应该考虑一种个性化的方法来监测和支持血流动力学。重要的是，监测和支持应该适应冲击的四个阶段，并应不断评估干预措施的影响。

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