疾病控制率达100%！通用型CAR-T疗法打破实体瘤及淋巴瘤治疗困境！更多癌症患者将获益！

免疫疗法作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，主要通过增强患者自身的免疫系统识别杀伤癌细胞的能力，或给予患者外来的免疫力量帮助其杀伤癌细胞，以达到“带瘤生存”的目的。

而CAR-T疗法则是近两年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。

随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。

作为一种 “活的”药物 ，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。 它 是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

目前获批的7款CAR-T细胞疗法均使用患者自体来源的T细胞，从细胞的采集到回输的过程大约2周，部分疾病进展迅速的患者可能会失去最佳治疗时机；此外，CAR-T治疗目前应用于复发/难治的患者，这些患者往往接受过多种治疗，体内T细胞的数量较少或活性较差，可能导致CAR-T细胞不能扩增至足够的数量或杀瘤效应不佳。

目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法

这些患者在接受治疗后虽然获得持续缓解，但是也有不少患者即便接受自体CAR-T疗法的治疗后，疾病仍然会复发。这些患者的预后尤其不良，无进展生存期只有1~2个月。因此，异体来源的通用型CAR-T产品的开发显得至关重要，除了能大大提高产品制备效率外，还能像传统药物一样进行分发，患者有需要时可以随时用，一定程度上也有望大幅降低药物成本，解决CAR-T价格昂贵的问题。

复发难治性大B细胞淋巴瘤：靶向CD19的ALLO-501A

2022年11月29日，国际率先开发用于通用型同种异体CAR-T细胞疗法的Allogene Therapeutics生物技术公司公布了其AlloCAR T™平台在血液学及实体瘤方面的研究进展，其中包括靶向CD19的现货型”CAR-T疗法ALLO-501A的1期临床试验新数据。

截图源自Allogene 官网

据悉，在2022年6月份，ALL-501A就已被美国FDA批准获得再生医学先进疗法认定（RMAT），用于治疗复发性/难治性大B细胞淋巴瘤。

此次公布的数据显示，截至到2022年10月25日，33例复发难治性大B细胞淋巴患者接受单次输注CAR-T产品ALLO-501A联合FCA90 淋巴细胞清除方案（氟达拉滨和环磷酰胺+9mg ALLO-647）。所有登记的患者中92%接受该产品，且在入组后2天内开始治疗。

该产品在临床试验中的反应总体上是持久的，在6个月时获得完全缓解（CR）的9例患者中，8例仍处于缓解状态，最长的完全缓解持续时间超过26个月！

在接受单剂量FCA90方案治疗的12例患者中，客观缓解率达67%（8/12），完全缓解率50%（7/12），6个月和12个月的完全缓解率均为50%。

ALPHA 1 期试验证明了可控的安全性，没有观察到剂量限制性毒性 (DLT) 、移植物抗宿主病(GvHD)或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

复发难治性多发性骨髓瘤：靶向BCMA的ALLO-715

Allogene Therapeutics公司此次公布的1期临床试验的数据还包括 靶向BMCA的现货型CAR-T细胞疗法ALLO-715 ，主要针对 复发难治性多发性骨髓瘤（r/r MM） 。

剂量扩展队列由单剂量 ALLO-715（3.2 亿个 CAR+ 细胞）和 FCA39 淋巴细胞清除或 FCA60 淋巴细胞清除组成，表现出实质性和持久的反应。

截图源自Allogene 官网

通过14.8个月的中位随访，截止到2022年10月11日， FCA60队列的客观缓解率为67%，部分缓解率或更好率 (VGPR+) 为42%。 所有VGPR+均为微小残留疾病（MRD）阴性。 应答的中位持续时间为9.2个月，最长的持续反应为24个月。

首个实体瘤AlloCAR-T候选药物：靶向CD70的ALLO-316

Allogene Therapeutics公司此次公布的1期临床试验的数据还包括 靶向CD70的现货型CAR-T细胞疗法ALLO-316 ， 这是公司首个针对实体瘤的 AlloCAR T 候选药物。

CD70为一种在透明细胞肾细胞癌（RCC）和其他恶性肿瘤上表达的抗原。 此次临床试验招募的是 接受标准治疗（包括免疫检查点抑制剂和VEGF靶向疗法）后进展或不耐受的晚期或转移性RCC患者。

该试验的初步数据表明，AlloCAR T 有望治疗表达 CD70 的 RCC，其中 ALLO-316 诱导抗肿瘤活性，随着时间的推移反应加深。观察到的抗肿瘤活性主要局限于患有表达 CD70 的肿瘤的患者。

截止到2022年11月17日， 在已知表达CD70的9例肿瘤患者中，疾病控制率（DCR）为100%， 其中包括3例达到部分缓解（2例确诊患者和1例未确诊患者的最长缓解持续至第八个月）。CD70 阳性疾病患者的细胞扩增强劲，CD70 表达水平最高的患者有更大的肿瘤缩小趋势。

截图源自Allogene 官网

ALLO-316 已证明具有普遍可控的安全性，没有移植物抗宿主病(GvHD)。

复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤：靶向CD19的CB-010

2022年5月12日，Caribou Biosciences公司宣布，其 同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法CB-010 ，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床试验中获得积极结果。

在接受初始剂量的5名患者中， 获得100%总缓解率和80%的完全缓解率。 新闻稿指出， CB-010是首款获得100%总缓解率的同种异体CAR-T疗法，也是首款携带PD-1敲除的临床期同种异体CAR-T疗法。

值得一提的是， CB-010 利用基因编辑技术生成，除了表达靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR），还利用基因编辑敲除了免疫检查点蛋白PD-1的表达， 旨在提高抗肿瘤活性的持久性。

截至2022年2月23日，6名患者接受了CB-010的治疗，5名患者完成了疗效评估。4例患者获得完全缓解，1例患者获得部分缓解，完全缓解率为80%，总缓解率为100%。所有4例在28天时获得完全缓解的患者在3个月时缓解仍然持续。最长的缓解持续时间为6个月。

CB-010的初始数据令人振奋，研究团队相信这些结果显示了在治疗侵袭性r/r B-NHL患者方面设立新治疗标准的潜力。目前，其开发公司Caribou正在开发一系列“现货型”CAR-T和CAR-NK细胞疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。让我们拭目以待更多令人惊艳的研发成果！

实体瘤CAR-T疗法颇为出圈的临床研究

然而面对 占比90%以上的实体瘤 ，近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

胃癌、胰腺癌：靶点Claudin18.2

作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

研究数据显示

1. 所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

肝癌：靶点GPC3（磷脂酰肌醇蛋白多糖3）

2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

这是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌的60岁男性，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解（PR），并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月（超3年）没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。

结直肠癌：靶点GCC/GUCY2C

2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

在ASGCT会议上，斯丹赛介绍了关于21例患者的最新临床数据，其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST1.1），1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

任重道远，CAR-T疗法将为更多实体瘤患者带来新的希望！

截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！

参考文献  

1.https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-rd-showcase-features-hematologic-and-solid

2.https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/15/3979/82521/Chimeric-Antigen-Receptor-Glypican-3-T-Cell

3.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/05/05/1078-0432.CCR-19-3259

4.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01128-9#MOESM1