全面认识TCR-T细胞治疗：(5)TCR-T临床试验及问题

上一期 全面认识TCR-T细胞治疗 中介绍了TCR-T细胞治疗的流程以及影响因素。结合前几期的内容，相信您已经对TCR-T细胞治疗有了一定的了解。本期，我们将进一步学习TCR-T细胞临床试验及TCR-T细胞治疗存在的问题。

TCR-T细胞临床试验及存在的问题

TCR-T细胞治疗具有独特的优点，例如能特异性识别肿瘤抗原、连续杀伤肿瘤细胞、体内增殖、形成记忆及诱发肿瘤消退等。因而，T细胞治疗与药物、抗体或者小分子抑制剂相比更具优越性。目前，TCR-T细胞临床研究主要在实体瘤治疗中开展，在血液系统恶性肿瘤治疗方面仅有少量研究报道。

一、TCR-T细胞治疗临床试验概述

早在1998年就有TCR-T细胞治疗临床试验开始进行，但是在2006年利用MART-1特异性TCR-T细胞治疗黑色素瘤成功后，才有越来越多的相关临床试验开展。目前，进行TCR-T细胞治疗临床试验的肿瘤类型有黑色素瘤、滑膜肉瘤、直肠癌、食管癌和骨髓瘤等。在Clinical Trials网站注册的TCR-T细胞临床试验多达百余项。其中，一些临床试验已经有了研究结果，并发表文章报道了疗效，为未来TCR-T细胞过继回输治疗提供了重要参考。

二、TCR-T细胞治疗血液系统肿瘤

虽然开展的临床研究较少，但是TCR-T细胞治疗在血液系统肿瘤中取得了较好的效果。

1、TCR-T细胞治疗白血病

在2012年的一项临床试验（NCT01640301）中，尝试利用WT1高亲和性CD8+ T细胞治疗急性髓性白血病，但是该临床试验目前停止了受试者招募，相关结果未报道。2018年，另外一项临床研究（NCT02770820）将利用WT1特异性的中心记忆型和幼稚型CD8+ TCR-T细胞治疗急性髓性白血病。同期，还有一项利用HA1特异性的记忆型TCR-T细胞治疗复发急性混合型白血病的临床试验（NCT03326921）进行了注册，处于受试者招募阶段。

2、TCR-T细胞治疗多发性骨髓瘤

2015年，美国马里兰大学医学院、宾夕法尼亚大学医学院和Adaptimmune公司联合开展了NY-ESO-1特异性TCR-T细胞治疗研究。在经治疗的多发性骨髓瘤患者中，80%的患者出现较好的临床应答，其中70%的患者达到完全或接近完全应答，平均无进展生存期达到19个月。

三、TCR-T细胞治疗实体瘤

在实体瘤治疗中，TCR-T细胞治疗取得了一定的效果。下面就TCR-T细胞治疗实体瘤的临床研究进展做简单介绍。

1、TCR-T细胞治疗黑色素瘤

TCR-T细胞临床试验的大规模开展始于2006年的2项靶向转移性黑色素瘤（metastatic melanoma）治疗的临床研究。其中，Duval等（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-1485）利用黑色素瘤分化抗原MART-1（melanoma antigen recognized by T-cells 1）特异性TCR-T细胞治疗了15例患者。尽管仅有1例患者出现了部分缓解，但该报道证明了TCR-T细胞治疗在人体中是安全的。随后，Morgan等（DOI: 10.1126/science.1129003）报道了采用MART-1特异性TCR-T细胞治疗17例黑色素瘤患者的临床研究结果，发现体外扩增的TCR-T细胞能够在患者体内长期存活（检测时已经达2个月），甚至在2例患者中高水平持续了1年之久，并且这2例患者出现了客观缓解（objective regression)。此后，随着TCR-T细胞研究的深入，研究人员认识到TCR亲和性与治疗效果紧密相关。当使用高亲和力TCR-T细胞时，患者的缓解率大幅上升。Johnson等（DOI: 10.1182/blood-2009-03-211714）使用MART-1高亲和力TCR-T细胞对20例黑色素瘤转移患者进行了治疗，发现治疗后的客观缓解率达到30%。

另一个影响TCR-T细胞治疗效果的重要因素是特异抗原在肿瘤中的表达。抗原表达越广泛，则特异TCR-T细胞的治疗效果越好。一个典型例子是CT抗原NY-ESO-1。NY-ESO-1在肿瘤中的表达十分普遍。Robbins等（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2708）观察了NY-ESO-1特异性TCR-T细胞治疗黑色素瘤的效果，结果显示，多数黑色素瘤患者出现了客观临床反应（objective clinical response），黑色素瘤患者的3年及5年生存率均达到33%。由于TCR-T细胞需要共刺激信号才能活化增殖，因此，DC细胞能够增强TCR-T细胞的治疗效果。Chodon等（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3017）观察了DC疫苗联合MART-1特异性TCR-T细胞治疗13例转移性黑色素瘤患者的效果，结果显示，高达69%的患者明显好转。

2、TCR-T细胞治疗消化系统肿瘤

Rosenberg团队（DOI: 10.1126/science.1251102，DOI: 10.1056/NEJMoa1609279）利用突变抗原特异性的CD4+ T细胞和CD8+ T细胞分别治疗了胆管型肝癌和结肠癌患者，取得了较好的效果。2017年，该研究团队进行了HLA-DPB1限制性的MAGE-A3抗原特异性的TCR-T细胞临床试验（DOI: 10.1200/JCO.2017.74.5463）。该研究取得了较好的结果，一例食管癌患者获得了长达4个月的部分缓解。

然而，在TCR-T细胞临床试验中仍然会出现较大的不良反应。例如，在2011年CEA抗原特异性的TCR-T细胞临床试验中（DOI: 10.1038/mt.2010.272），3位患者出现了不同程度的结肠炎，其原因主要是因为这种较高亲和性的抗原特异性TCR-T细胞能够识别表达CEA的正常结肠上皮组织，这种现象称为脱靶现象。

3、TCR-T细胞治疗其他类型肿瘤

TCR-T细胞除了在治疗恶性黑色素瘤患者以及消化系统肿瘤中取得了良好的临床疗效，在一些滑膜肉瘤等肿瘤治疗中，仍然取得了非常好的临床疗效。Robbins等（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2708）发现，滑膜肉瘤患者在接受NY-ESO-1特异性TCR-T细胞过继回输治疗后，多数滑膜肉瘤患者出现了客观临床反应，且3年及5年生存率分别达到了38%和14%。另一项临床试验中（DOI: 10.1097/CJI.0b013e3182829903），一例滑膜肉瘤肺转移的患者在接受MAGE-A3抗原特异性TCR-T细胞治疗后获得了长达4个月的部分缓解。

4、TCR-T细胞治疗存在的问题

目前，TCR-T细胞治疗中存在的问题主要包括以下几个方面。

（1）靶向抗原主要是HLA-A2限制性的    

绝大部分TCR-T细胞临床试验中的抗原识别均是HLA-A2介导的。尽管HLA-A2是人群中主要的MHC分子，阳性率较高（约1/3的中国人表达HLA-A2），但仅仅依赖识别HLA-A2递呈抗原的TCR-T细胞在相当多的患者中不适用。仅仅寻找HLA-A2依赖性的TCR还限制了靶向抗原的寻找。许多适用于TCR-T细胞治疗的抗原可能是由其他MHC分子递呈的。因此，必须开发其他HLA-多肽四聚体，以拓宽抗原和反应性TCR的寻找范围。通过扩增新抗原反应性T细胞单克隆或寡克隆也将是一条备选途径。

（2）TCR-T细胞治疗的安全性    

安全性是TCR-T细胞用于临床治疗前必须解决的问题。在TCR-T细胞临床试验中曾出现了受试者死亡的情况。其原因可能是TCR亲和力增强导致T细胞识别同源性较高的自体抗原，进而攻击正常细胞和组织，最终导致患者死亡。这就要求TCR改造中一定要注意功能性与安全性之间的平衡，要通过序列比对、细胞实验以及动物实验等途径仔细确定TCR-T细胞治疗的安全性。另外一种保障TCR-T细胞治疗安全性的办法是转入自杀基因。转入自杀基因的TCR-T细胞能够正常发挥杀伤功能，但在输入自杀基因活化药物后，T细胞发生凋亡，从而避免T细胞的非特异杀伤。

（3）治疗靶点单一    

目前的TCR-T细胞临床研究中均只采取了攻击单一抗原表位的TCR-T细胞进行治疗。肿瘤的一个重要特征是异质性，这就意味着T细胞攻击的这个唯一靶点可能被下调甚至消失，导致T细胞治疗失败。使用单一TCR-T细胞治疗可能也是此类临床试验结果不佳的重要原因。为了取得更好的肿瘤治疗效果，必须使用针对不同靶点的TCR-T细胞进行联合治疗，防止免疫逃逸。

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