【话险危夷】侵袭性真菌疾病对静脉-静脉体外膜氧合治疗ARDS的存活率的影响

摘要：

目的：评估急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的静脉-静脉(VV)ECMO支持期间侵袭性真菌疾病(IFD)的发生率和重要性。

方法：对一家德国大学医院2013年1月至2021年4月所有ECMO治疗ARDS病例进行回顾性分析。对IFD患者(IFD患者)的IFD类型、IFD时间、抗真菌药物的选择、持续时间和治疗的成功率进行了调查。作为比较，没有IFD的患者(非IFD患者)是通过使用治疗无关的变量(年龄、性别、身高、体重和进入ICU时的序贯器官衰竭评估(SOFA)评分)进行倾向性评分匹配选择的。评估了人口统计学、住院和ICU时间、ECMO治疗时间、机械通气天数、预后评分(Charlson并发症指数(CCI)、治疗性干预评分系统(TISS))和生存时间。

结果：共有646名患者接受ECMO，368名患者接受VV ECMO。VV ECMO的IFD发生率为5.98%，其中念珠菌血流感染(CBSI)为5.43%，侵入性曲霉菌病(IA)为0.54%。在IFD患者中，院内死亡率为81.8%，而非IFD患者为40.9%。IFD患者的死亡危险比为2.5(CI 1.1-5.4；p：0.023)。

结论：在因ARDS而接受VV ECMO治疗的患者中，约有17人感染IFD，对预后有不利的影响。需要进一步的研究来解决这一人群中IFD诊断和治疗的挑战。

1.简介

体外膜氧合(ECMO)越来越多地被用作急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和相关适应症患者的抢救治疗。在这些患者中，目前的试验和分析表明，与标准治疗相比，ECMO能带来10%~15%的生存率。

ECMO具有严重的、可能危及生命的并发症的高风险，如与血管通路本身有关的并发症(如出血、血栓、肢体缺血)、凝血功能障碍引起的出血以及院内感染。ECMO期间的血流感染是一个特别棘手的问题：事实证明，中心管路相关的血流感染(CLABSI)与死亡风险明显增加有关，因此只要怀疑有CLABSI，就应该拔掉中心管路。ECMO的血流感染也与儿科患者的死亡率增加有关，这一点值得注意，因为拔掉或更换ECMO套管是不可行的。在成人中，ECMO支持超过14天后，院内感染的发生率>50%(任何部位的感染)。这些感染是否会减少生存机会仍不清楚：一些研究未能发现对死亡率有明显的影响。

当成人在长期ECMO治疗期间(>14天)检测到院内感染时，念珠菌是最常发现的病原体。虽然来自体外生命支持组织(ELSO)登记组织的数据显示，曲霉菌参与和念珠菌血症(念珠菌血流感染，CBSI)与ECMO的高死亡率有关，但缺乏更详细的研究。

在此，我们提出了一个单中心的回顾性研究结果，研究接受静脉-静脉EMCO(VV ECMO)支持的患者的侵袭性真菌感染(IFD)的流行率和预后意义。

2、材料和方法

我们从机构数据库中回顾了2013年1月1日至2021年4月30日所有ECMO支持的患者(n=646)。本研究得到了当地伦理委员会的批准，并放弃了个人知情同意的需要(波恩医学院伦理委员会#492/20)。

研究仅纳入有VV-ECMO支持的患者(图1)。统计数据、免疫抑制和由Charlson并发症指数(CCI)指示的并发症，由顺序器官衰竭评估评分(SOFA)评估ECMO开始时的器官衰竭状态，以及在ECMO开始前的机械通气时间。评估诊断为IFD前的手术或持续肾脏替代治疗(CRRT)的发生率、住院和重症监护病房(ICU)的住院时间。评估ECMO支持治疗的总持续时间、ECMO脱机成功、通过简化急性生理评分II(SAPS)评估的一般疾病严重程度、机械通气总天数和出院后的生存时间。护理工作量采用改良的治疗干预评分系统(TISS-10)进行评估。它包括TISS-28中包含的十个最复杂的程序:机械通气、正性肌力药物和血管活性药物的多重治疗、每天输液超过5升、动脉导管、有创血流动力学监测(如肺动脉导管)、肾脏替代治疗、颅内压监测、代谢性酸中毒或碱中毒的治疗、ICU内干预、ICU外干预。TISS-10和TISS-28这两个分数都有良好的相关性。免疫抑制被定义为严重的中性粒细胞减少症、自身免疫性疾病或实体器官移植的免疫抑制治疗、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和恶性肿瘤引起的免疫抑制。如适用，则所有值均以中位数±四分位差(IQR)或平均值±标准误差(SE)表示。

对于整个VV ECMO队列中的每一位患者，在ICU住院期间进行的微生物样本和检测都进行了筛选:每次置入中央或动脉导管时例行进行血液培养(BCs)。在开始ECMO支持时，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)进行培养和检测。采集时，对BALF进行半乳甘露聚糖(GM)检测，并辅以血液中的GM检测。进一步的采样检查由主治医生自行决定。在研究期间，我们的机构无法进行β-D-葡聚糖(BDG)的检测。

在本研究中，在气管吸出物或BALF和尿液培养中发现念珠菌的结果被认为代表了定殖而不是感染。念珠菌的所有其他发现都被认为是IFD，与已证实的IFD的最新定义一致。对于曲霉菌，在气管吸出物、BALF或其他体液和活组织检查中的所有培养结果都被认为是IFD。真菌病原体对抗真菌治疗剂的敏感性是根据欧洲抗菌素敏感性测试委员会(EUCAST)确定的。

在研究期间，没有使用对念珠菌病的预防和超前治疗。按照目前的指南，有侵袭性念珠菌感染症状和特定危险因素的患者进行了经验治疗，并对已证实的侵袭性念珠菌病(阳性BC)进行了靶向治疗。在半乳甘露聚糖检测呈阳性的情况下，由主治医师自行决定曲霉菌病的治疗。任何来自BALF的曲霉菌培养阳性病例也都使用抗真菌治疗。我们没有收集接受ECMO支持的患者的组织活检。由于已知的易感宿主因子普遍缺失，本研究中IA的定义不符合当前共识定义的已证实的、可能的或可能的侵袭性真菌疾病的标准。然而，目前的指南认识到，没有血液系统恶性肿瘤的危重患者是发生肺IA的高风险患者，并建议进行预防。在这一人群中，Vandewoude等人推导出了IA的诊断替代标准，承认既定的诱发宿主因素不一定存在。在我们的研究中，我们认为在ECMO支持下有霉菌学证据和临床特征的曲霉病病例为IFD。

我们确定了22名IFD患者，这些患者与22名非IFD患者使用倾向评分匹配(PSM)进行匹配，使用与治疗无关的变量：ICU入院时的SOFA评分、年龄、性别、身高和体重。

使用Kaplan-Meier分析和趋势对数秩检验比较两组之间的生存率。使用Cox比例风险分析进行独立危险因素分析。在适当的情况下，显著性水平由Mann-WhitneyU或Kruskal-Wallis或Fisher'sExact检验确定。通过Shapiro–Wilks检验分析数据的分布。p值<0.05被认为差异有统计学意义。使用1.4.1106版本R Studio分析数据。

3.结果

作为一家三级护理中心，我们主要治疗危重外科患者，但我们也是大波恩地区所有内科和外科患者的指定ECMO转诊中心。在2013年1月1日至2021年4月30日期间，共有646名患者在我们中心接受了ECMO支持的治疗(图1)。在接受VV ECMO治疗的368例患者中，有22例(5.98%)在接受ECMO支持时检测到IFD(以下简称IFD患者)。我们使用PSM鉴定了其余346名没有IFD的个体中的22名(以下简称非IFD患者)进行比较。

如如表1所示，IFD患者和非IFD患者的人口统计学参数相似，用于PSM的因素没有明显差异：ICU入院时的SOFA评分、年龄、性别、身高和体重无显著差异。在两个队列中，呼吸衰竭的病因学没有差异(表1)和合并症(表S1)：在非IFD队列中，有1例化疗和中性粒细胞减少后发生ARDS。两组手术或CRRT的发生率相似。在四名(IFD)和六名(非IFD)患者中观察到免疫抑制。在IFD和非IFD患者中，ECMO支持的中位持续时间存在显着差异(非IFD：9.5天(IQR6.7，13.00)；IFD：19.55(IQR13.85，28.65)；p：0.001)和出院时的平均TISS-10(非IFD：17.00(SD10.73)；IFD：25.82(10.13)；p：0.026)(表1)。

关于IFD的其他危险因素，在IFD队列中评估了全肠外营养和广谱抗生素的使用。16例(72%)患者接受了全肠外营养，中位持续时间为9天。IFD队列的15例(68%)患者给予累积治疗持续时间大于两周的广谱抗生素。ECMO在14例(63.6%)非IFD患者和7例(31.8%)IFD患者中成功撤机(p：0.069)。IFD队列(81.8%)比非IFD队列(40.9%；p：0.013)(表1)。

图2显示了IFD和非IFD患者的存活率。同样，IFD和非IFD队列之间存在显着差异(p：0.027，趋势的对数秩检验)。为了支持这一点，Cox比例风险分析表明死亡的风险比(HR)为2.5(IFD与非IFD；CI 1.1–5.4；p：0.023)。

在IFD队列中，我们进一步分析了从开始ECMO支持到诊断IFD的时间、IFD诊断的种类、诊断与治疗之间的时间以及抗真菌治疗方案(见表2)。大多数患者确认感染的真菌是白色念珠菌属(90.9%)，有两名患者(9.1%)确诊为IA。我们在90.9%的病例(血流感染，BSI)中发现了阳性BCs，在BALF中发现了9.1%的真菌。所有的BSI病例都是由念珠菌引起的，而BALF中发现了曲霉菌(表2和S2)。在50.0%的病例中，首选治疗药物是卡泊芬净，27.3%的病例选择伏立康唑。根据药敏试验，每个病例中的真菌病原体都对初始治疗药物敏感(表S2)。在检测到IFD后，12名患者改变了主要治疗方案(表S2)。在5例CBSI病例中，氟康唑或伏立康唑被卡泊芬净或阿尼芬净替代。在四个病例中，卡泊芬净被更换为氟康唑。有两名患者从未接受抗真菌治疗。在这两个病例中，微生物学检测的结果以及IFD的诊断是在患者死亡时或甚至死亡后才得到的。开始ECMO支持IFD之间的时间间隔为12.0天(中位数；IQR：0.8，18.0)。54.5%的病例在3.5天后(中位数；IQR：2.0，4.3)清除了真菌感染，即后续BCs或原发感染部位的样本结果呈阴性。其余10名患者即使在抗真菌治疗下也没有清除感染，被归类为顽固性IFD。从采样到验证真菌培养和药敏试验的时间为5.0天(中位数；IQR：4.0，6.0)。从采样到开始抗真菌治疗的时间是1.5天(中位数；IQR：0.0，1.5)。在所有疑似IFD的病例中，经验性抗真菌治疗在检测结果得到验证之前就开始了(表S2，“IFD值-治疗之间的时间(d)”)。对于已经清除真菌的患者，抗真菌治疗仍需继续15天(中位数；IQR：14.0，17.0)。在7名可以脱离ECMO支持的IFD患者中(31.8%，表2)，抗真菌治疗仍持续了8天(中位数；IQR：2.8，11.8)。一名IFD患者在ECMO脱机后，仍持续抗真菌治疗，并治愈出院，但随后失访。因此，在这个案例中无法说明抗真菌治疗的确切时间。两名已确诊的IA患者和13名CBSI患者无法脱离ECMO支持，占IFD患者的68.2%。

4.讨论

在这项研究中，我们报告了一个单中心大型VV ECMO患者群中检测和治疗IFD的经验。我们利用PSM来比较IFD和非IFD患者。虽然在开始ECMO支持之前，各队列之间的基线特征没有明显的差异，但IFD患者的ECMO支持时间比非IFD患者长(表1)。这一现象可能是因为IFD延长了病程，也可能是患者在长期ECMO支持病程中获得IFD。事实上，从开始ECMO支持到诊断出IFD之间的中位时间是12天(中位数)，而非IFD的患者使用ECMO支持天数只有9.5天(中位数)。

我们观察到IFD的发病率为5.98%，死亡率从匹配的非IFD患者的40.9%上升到IFD患者的81.8%(表1和图2)，对应于死亡的独立HR为2.5(CI 1.1-5.4；p：0.023)。需要强调的是，我们的数据并不支持关于死因的任何结论。

CBSI占IFD病例的大多数，总发生率为5.4%，在使用VV ECMO的患者中死亡率为75%(16/20)(表2和S2)。IA的发生率为0.5%，两例患者均死亡。

除了回顾登记的数据外，我们还对接受VV ECMO的IFD患者的抗真菌治疗进行了详细分析。抗真菌治疗是在检测结果得到验证之前开始的(即经验性治疗)，而且每个病例中的真菌都对所选药物敏感。根据目前的指南，所有已清除感染的CBSI患者，仍继续了14天以上的药物治疗。在一例IA病例中，开始使用伏立康唑治疗，另一位患者在明确诊断前死亡。此外，使用三唑类药物治疗符合现行指南。

在我们的研究中患者存活率与其他报告一致。根据体外生命支持组织(ELSO)登记处数据的分析表明，在接受VA和VV ECMO支持的患者中，总生存率为48%。我们对CBSI患者的生存数据整理，发现与来自小型研究的ECMO患者生存数据相当。但与一般ICU的IFD患者(43.4%)相比，其生存率低得多。相比之下，ELSO注册处报告的使用ECMO的CBSI患者的存活率更高(35.9%)。值得注意的是，这些患者更年轻，这可能可以解释生存率的差异。与ELSO登记处的数据相比，我们发现CBSI的发生率略高(5.4% vs. 1.2%)，而与澳大利亚患者队列中CBSI的发生率相似(6.2%)。据报道，在住院时间为7天及其以上的普通ICU人群中，CBSI的发生率约为3.3%。虽然我们的研究不是为了确定ECMO中CBSI的具体风险因素，但我们的数据表明，CBSI是在长期ECMO支持下获得的，这一结论得到了目前研究的支持。

就IA患者而言，报告的发病率从1.4%到7%不等。但由于我们只确诊了两名患者，因此无法进一步的统计分析。在我们的研究中，IFD的取样和检测主要是由治疗医生决定进行的。因此，CBSI和IA的发生率很可能被低估了。

值得注意的是，在我们的研究中的大多数患者并没有出现IFD的经典风险因素，如血液系统恶性肿瘤、免疫抑制治疗或遗传性免疫系统缺陷。我们的数据并不用来支持使用ECMO本身是否会额外给患者带来IFD风险的结论。但最近的一些根据ELSO登记处的数据分析表明，IFD的发生率与一般ICU人群相当。在我们的研究中，54.5%的IFD患者治疗过程中感染被清除。但是，我们仍然强调，使用ECMO给抗真菌治疗带来了重大挑战。大多数抗真菌药物的PK/PD在ECMO支持期间会发生改变，因此应尽可能地进行治疗药物监测(TDM)。这一点在需要肾脏替代治疗的患者中尤为重要。目前所有的指南均建议在CBSI治疗过程中拔除中心插管，最近的研究也进一步支持了这一观点。由于ECMO插管通常不能替换或移除，因此这一建议很难实现。因此，指南建议插管期间使用可穿透生物膜的棘白菌素或两性霉素B治疗，避免使用三唑类药物。

虽然我们的研究为ECMO支持期间IFD的重要性提供了重要的数据支持，但由于此研究是回顾性单中心研究，且ECMO患者数量庞大，而IFD的病例数有限。且无法进行组织活检，同时对患者频繁进行CT检查也不现实，因此很难识别ECMO中的IFD患者。此外，目前没有BDG检测，也没有标准化的IFD筛查程序。这些措施可能会增加可观察到的IFD，从而提高的IFD的检出率。此外，我们的研究并不是为了确定ECMO支持期间患者易受IFD的具体影响因素。我们也没有评估可能预防IFD的因素。但我们可以推测，使用单管双腔插管的清醒ECMO患者的IFD发生率较低，因为只有一个血管穿刺部位，这类患者镇静需求更低，并且可能可以自主进食。

据我们所知，我们的研究是首次证明IFD的诊断是VV ECMO死亡的独立危险因素，这一点由Cox比例危险分析确定(HR 2.5；CI 1.1-5.4；p：0.023)，死亡率明显增加。此外，我们的数据还通过对IFD患者抗真菌治疗的详细评估，扩展了以往和有限的被证实的研究结果，即： IFD的检测对患者预后产生了巨大的负面影响，即使是在治疗符合现有指南的前提下。

5.结论

总之，我们的研究表明，IFD对VV ECMO患者的预后具有不利影响，患者生存率明显下降。这些患者的治疗是具有挑战性的，因为在BSIs中，ECMO回路通常不能更换以控制感染来源。与此同时，ECMO管路对抗真菌药物的剂量也有巨大的影响。需要今后更多的研究来解决这些问题。

评述：

感染是ECMO辅助治疗期间除出血以外的另一个严重威胁患者生命安全的严重并发症。近年来，随着ECMO技术的进步和普及，ECMO辅助时间的上限一次次被刷新，但随着超长时间的ECMO辅助治疗，ECMO患者感染的问题愈发明显。而在ECMO辅助期间一旦发生感染，很多患者将不得不提前终止ECMO辅助治疗，这使得该类患者死亡率大幅度提升。

ECMO辅助期间除了细菌性感染外，还包括真菌感染。一项来自德国的回顾性分析表明，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的静脉-静脉(VV)ECMO支持期间侵袭性真菌疾病(IFD)的发生率高达5.98%，在IFD患者中，院内死亡率高达81.8%，而非IFD患者的院内死亡率为40.9%。

因此，预防和控制ECMO辅助期间的真菌感染显得尤为重要，本文回顾分析了ECMO辅助期间IFD患者的特征、发病率、易感因素及治疗，为这类患者的治疗提供了临床依据，并且提示我们未来应当更加关注真菌性感染的问题，同时考虑ECMO期间抗真菌药物的选择，以更好的救治这类患者，提高生存率。

编译：陈哲、张贵超

审校：李瑞轩

述评：石文剑

文献来源：   Poth, JM, Schewe, JC, Putensen, C, et al. Impact of Invasive Fungal Diseases on Survival under Veno-Venous Extracorporeal Membrane Oxygenation for ARDS. J Clin Med. 2022; 11 (7): doi: 10.3390/jcm11071940  

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。