延长缺氧死亡后的细胞寿命---发表于新英格兰杂志的最新研究

缺血和再灌注可导致死亡和疾病。单个器官或多个器官的动脉血液供应中断会导致缺氧损伤和细胞死亡。在可以恢复血流的情况下，炎症细胞浸润缺血组织，导致额外的再灌注损伤和器官功能障碍。缺血组织损伤结合再灌注影响广泛的临床条件，包括单器官损伤，如心肌梗死期间发生的损伤;急性肾损伤;中风;或者实体器官移植。这些过程也可能同时影响多个器官功能(例如，在心脏骤停和心肺复苏期间)。Andrijevic及其同事最近的研究了一种新的多器官缺血再灌注损伤的实验方法，包括使用先进的体外灌注系统结合细胞保护灌注液来恢复猪模型中的器官(图1)。效果非常显著，对器官移植、复苏和单器官缺血再灌注损伤具有重要意义。该研究的灵感来自于同一实验室之前的工作，即在死后4小时使用体外灌注来恢复猪大脑中孤立的循环和神经元功能。
在他们目前的研究中，研究人员将这些发现扩展到多器官缺血和再灌注损伤。他们诱导心室颤动引起心脏骤停麻醉猪接受抗凝;心脏骤停后血液循环完全停止。核心体温维持在36-37℃1小时，允许发生热缺血性组织损伤。随后，插管的股动脉和股静脉被连接到先进的体外灌注系统，该系统包括氧合器，产生脉动动脉血流的设备，自动血液透析过滤单元，和脱细胞的，以血红蛋白为基础的，非凝血和细胞保护灌注液(图1)。循环流速和中心静脉和动脉压力)允许在线调整系统。研究设计包括几个控制条件，包括一组使用传统体外膜氧合(ECMO)复苏的猪。与传统ECMO复苏相比，其无法恢复大动脉导管灌注，先进的方法与大动脉和器官的搏动血流有关。更令人震惊的是，观察到大脑、心脏、肝脏和肾脏的组织损伤与没有缺血的猪的器官几乎没有区别。
综合的单细胞转录组分析显示，在先进的再灌注技术处理的动物中，编码参与氧化损伤、应激反应和炎症信号的蛋白质的基因被广泛抑制，同时抑制了凋亡或其他主要细胞死亡程序，有利于促进细胞骨架组装、DNA修复和ATP代谢的基因——这些发现在接受传统ECMO的组中没有观察到。在接受传统ECMO治疗的组中观察到的电解质紊乱、酸中毒和缺氧的影响基本上不存在。

研究人员观察到组织恢复的证据，如心电图上QRS复合体的重新出现，这表明心脏去极化。此外，在为成像研究注射造影剂时，这些动物的头部和颈部表现出复杂的、无目的的运动;这些反应表明传出电机输出功能有一定程度的恢复。在人类中，心脏性猝死和心肺复苏的发生意味着暴露于无血流的热缺血1小时与一定程度的器官损伤有关，这基本上与生存不相容。目前的研究表明，在发生缺氧组织损伤后，可恢复的器官功能和不可挽回的细胞死亡之间的界限比以前认为的更不稳定。这些发现最明显的意义与实体器官移植有关。可供移植的器官短缺，加上移植名单不断增加，导致使用更边缘的移植物或循环死亡后捐献的移植物。与高质量的移植物相比，这类器官更易发生早期移植物衰竭和其他并发症，原因是更严重的缺血和再灌注损伤。
目前，涉及机器再灌注的方法被认为可以改善这些器官的质量。可以想象的是，使用新的再灌注技术可以改善移植器官的质量，并能够延长从捐献到移植的可分配时间。目前的研究结果也可能会影响使用传统ECMO对因难治性心律失常而发生心脏骤停的患者进行复苏的方法，这些患者采用了与研究人员在研究中使用的类似的先进ECMO技术。可以想象的是，新的再灌注技术的一些方面可以考虑用于治疗孤立的器官缺血和再灌注，如中风或心肌梗死后发生的缺血和再灌注。在将这些令人兴奋的发现从工作台翻译到床边时，应考虑几个重要点。
目前的研究结果应通过其他研究和其他研究小组予以确认。研究人员使用的方案包括对传统ECMO的许多修改，例如使用脉动流、无细胞灌注液和细胞死亡的药理学抑制剂。为了确定该复苏束的哪些部分对于缺氧死亡后细胞寿命的延长至关重要，有必要对各个组成部分的贡献进行研究。进一步改进复苏方法或灌注液的其他策略，如识别其他药理学化合物，这可能进一步促进对缺氧器官的保存。为了探索这种与实体器官移植相关的新方法，研究人员需要制定再灌注方案，从而将热缺血器官损伤降低到可以在移植模型中评估总器官功能的程度。
此外，必须考虑到恢复先前被认为是“死亡大脑”的大脑的伦理考虑。然而，目前的研究结果激励医生和科学家重新思考缺血发生后的复苏方法，以进一步推动死亡或无法修复的组织和器官与可以恢复的组织和脏器之间的界限。

---N Engl J Med 2022; 387:2089-2091 DOI: 10.1056/NEJMcibr2210456