【肺癌系列】373例KRAS突变肺癌患者的治疗数据报道

报道来源

该文发表于2022年4月的Cancer Medicine期刊上。

作者来自北京大学肿瘤医院。

一、背景

本研究回顾性分析了肺癌大数据精准治疗协作小组（LANDSCAPE）项目（队列I）中150，327例NSCLC病例的下一代测序（NGS）数据，该项目主要由10家中国基因检测机构提供。

本研究还回顾分析了2009年1月至2020年10月期间在北京大学肿瘤医院的4348例NSCLC患者（队列II）。

KRAS突变的检测：肿瘤组织和/或血液样本。使用不同的方法检测KRAS突变，Denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC) 、Fluorescence PCR-based AmoyDx® KRAS Mutation Detection Kit、NGS。

二、KRAS突变的频率和亚型

在队列I中，检测到18，224例NSCLC患者具有KRAS突变，KRAS突变的频率为12.1%。肺腺癌和鳞状细胞肺癌KRAS突变的频率分别为12.8%和8.0%。在亚型中，G12C的发病率最高（29.6%），其次是G12D（18.1%）、G12V（17.5%）和G12A（8.2%）。在伴随突变中，TP53的发病率最高，为33.6%，其次是EGFR（11.6%），STK11（10.4%），KEAP1（6.2%）和CDKN2A（6.0%）。

在队列II中，共有497名（11.4%）患者被诊断为KRAS突变型NSCLC。G12C（40%）是最常见的亚型，其次是G12V（18%），G12D（17%）和G12A（10%）。其他类型的突变包括G12R / S，G13C / D，Q61H / K / L，A59T / G，K117N和A146V / T。在三名患者中同时检测到多个突变位点：A59T / Q61K，G12C / A146T和G12C / G12D。在NGS分析的172个样品中，110个样品中检测到共突变，包括TP53（62，36.0%），STK11（33，19.2%），EGFR（15，8.7%），CDKN2A（10，5.8%）和KEAP1（4，2.3%）。

三、队列 II 患者的临床特征

在队列II中，男性占KRAS突变的大多数（72.8%），患者的中位年龄为62岁（范围，27-86岁）。共有411例（82.9%）被诊断为肺腺癌。共有335例患者接受一线化疗，其中64例（19.1%）患者同时接受了贝伐珠单抗治疗。77例患者接受了免疫治疗、单药或联合治疗。

四、一线化疗反应与生存分析

将接受一线化疗且数据可评估的的300例患者分为PP（培美曲塞/铂类，n=198）、GP（吉西他滨/铂类，n=64）和TP（紫杉烷/铂类，n=38）组。

在239例接受化疗且未给予贝伐珠单抗的患者中，治疗效果方面3种方案间差异无统计学意义。

64例患者同时接受了贝伐珠单抗治疗，但疗效未改善。

在临床疗效方面，三种突变亚型之间没有统计学上的显着差异。

DCR，疾病控制率; ORR，总体响应率。

A图：接受不同化疗方案的患者的PFS。与GP或TP方案相比，PP方案的患者获益更多（6.4个月 vs 4.9 vs 5.6个月;p= 0.033 和 0.05）

C图：接受GP方案的患者的生存获益明显低于TP和PP方案（分别为17.5个月和24.6个月和26.8个月，p= 0.03和p<0.001）。

（B）联合贝伐珠单抗没有改善中位PFS（分别为5.8个月和5.3个月;HR = 0.82，95% CI 0.59–1.13，p= 0.21）。

（D）联合贝伐珠单抗改善了的中位OS（HR = 0.49，95%CI 0.30–0.82，p = 0.007）。

此外，本研究还在G12x和G13x亚型中评估了PFS，结果表明不同外显子之间没有显着差异。

同样，在最常见的三种亚型中，PFS没有发现显着差异，G12C、G12D和G12V组的中位PFS分别为5.7、6.6和6.6个月（HR = 1.09，95%CI 0.86–1.39，p= 0.49）。

在多因素logistic回归分析中，只有化疗方案是影响PFS的因素，表明接受培美曲塞方案的患者疾病进展风险较低（HR = 3.09，95%CI 1.14–8.36，p= 0.026）。

五、对ICI的反应和生存分析

共77例患者接受了ICIs治疗，其中PD-1/PD-L1抗体单药治疗45例，同步化疗23例，9例接受了抗血管治疗。在疗效明确的患者中（n=73），ORR和DCR分别为26%（19/73）和72.6%（53/73）。

临床病理因素，包括性别、吸烟史、组织学和TNM分期，对治疗效果无显著影响；G12X和G13X组之间或最常见的三种亚型之间的ORR和DCR也没有显着差异。

不过与单药治疗和抗血管治疗相比，同时接受化疗的患者反应率更高（40.9% vs 21.4% vs 11.1%，p= 0.053）

在接受了ICIs治疗的患者中，有或没有伴随突变的患者之间的PFS没有差异（HR = 0.80，95%CI 0.56–1.14，p = 0.22）。关于KRAS的突变位点，最常见的3个突变位点的PFS无显著差异。G12C/D/V 的中位 PFS 分别为 9.6、3.8 和 10.4 个月（HR = 0.95，95% CI 0.60–1.51，p= 0.83）。

在联合治疗方面，与单药治疗相比，伴随化疗显著延长了PFS（13.9个月 vs 5.2个月，HR = 0.59，95%CI 0.35–0.99，p= 0.049）。（图C)

多变量分析结果显示，免疫治疗后没有影响OS的因素。

六、小结

作者宣称这是中国首次分析KRAS突变NSCLC患者治疗的研究，“首次”有待考证。

1 治疗结果表明，培美曲塞方案可能是与PFS延长相关的因素，无论突变位点如何。

2 本研究发现基于不同氨基酸替代的治疗效果间没有显着差异。

3 在本研究中，接受ICI治疗的患者的ORR为26%，加用化疗可以显着提高ICI的疗效。

4 局限性：回顾性设计、基因检测方法不统一、研究时间跨度大，另外在免疫治疗人群中，样本量小、缺乏PD-L1表达和TMB数据。

说明：以上为笔者的个人学习总结，分享出来以期交流，专业人士仍需查阅原文，非专业人士必须谨遵医嘱。

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