罕见皮肤癌也能有缓解率获益？细数经典免疫CP“ Nivolumab+ Ipilimumab”治疗恶性肿瘤的临床实践

根据近期一项2期试验(NCT03071406)的数据，nivolumab (Opdivo)和ipilimumab (Yervoy)联合使用，无论是否添加立体定向体放射治疗(SBRT)，在免疫检查点抑制剂naïve的默克尔细胞癌(MCC)患者中产生了100% (95% CI, 82%-100%)的总有效率(ORR)。默克尔细胞癌)是一种罕见的侵袭性神经内分泌皮肤恶性肿瘤，预后不良。在欧洲，已批准的全身治疗仅限于PD-L1抑制剂avelumab。对于MCC难治性患者，一直缺乏有效和安全的治疗方案。

此次2期临床数据的结果无疑又是对nivolumab+ipilimumab一种有力的证明，也为其扩大了适应症的范围增加了筹码。在本文中，我们将回顾了ipilimumab和nivolumab联合治疗的临床实践数据，评估正在进行的临床试验，以确定可能支持联合治疗作为一种有效治疗的临床概要。

1.肿瘤免疫治疗发展简史

自20世纪以来，癌症治疗总是起起落落，这不仅是因为治疗无效和副作用，还因为希望和在许多情况下已经完全缓解的事实。近年来，免疫疗法已转变为一种重要的治疗选择，现在是许多病例的首选。一个多世纪前，William Coley博士在1893年发现了免疫系统对抗肿瘤的能力，当时他用细菌作为免疫系统的刺激物来治疗癌症。肿瘤细胞的生长和进展与免疫抑制有关，它们可以激活几种具有抑制作用的免疫检查点通路。特别是，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是两个重要的免疫检查点，它们以前被认为是在凋亡、T细胞激活和获得性免疫系统耐受中发挥作用的分子。近年来，在肿瘤模型中出现了多种阻断免疫检查点的单克隆抗体。临床前和临床研究已经开始研究联合化疗和放疗的免疫治疗策略。

2.细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)与Ipilimumab

CTLA-4被Brunet等从小鼠T细胞来源的cDNA文库中识别出来。CTLA-4是已知最早的免疫检查点，体内实验显示，CTLA-4缺失3-4周后，小鼠因免疫抑制而死亡，显示其在免疫应答和T细胞活化方面的重要作用。活化的T细胞和Foxp3+ T-reg细胞导致CTLA-4上调，在自我耐受和维持稳态中发挥关键作用。CTLA-4是CD28的同源物，与B7-1/2具有高亲和力。CTLA-4具有阻止T细胞活化和增殖的屏障功能。

Ipilimumab（伊匹木单抗）是一种完全人源化的单克隆抗ctla -4抗体，于2011年被FDA批准用于晚期黑素瘤。在早期的调查中，美国60%的患者和欧洲国家40%的患者通常使用ipilimumab治疗恶性黑色素瘤。2017年，它被批准用于有转移性黑色素瘤病史的儿童病例。研究表明，当伊匹木单抗与其他药物(包括疫苗或其他抗癌症免疫检查点抑制剂)联合使用时，具有积极的效果。FDA批准ipilimumab联合nivolumab治疗转移性黑色素瘤、转移性结直肠癌和晚期肾细胞癌的阳性结果。

3.程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)与Nivolumab

表面受体PD-1 (CD279)于1992年首次在小鼠T细胞杂交瘤上被发现。PD-1在CD4+和CD8+ T细胞、B细胞、单核细胞、NK细胞和dc上表达，抑制T细胞的增殖、分化和细胞因子分泌。PD-1是免疫球蛋白结构域(Ig)共受体家族，主要参与对获得性免疫系统的抑制，特别是对恶性等几种情况下T细胞的抑制。

Nivolumab是一种完全人源化的单克隆抗pd1抗体，与其配体PD-L1和PD-L2相互作用，在调节T细胞功能和维持免疫系统稳态方面具有不可或缺的作用。2014年，nivolumab首次获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于无法切除或对其他疗法无反应的晚期黑色素瘤患者。随后，在2015年，FDA批准使用nivolumab治疗肺癌。直到2020年2月，nivolumab单药治疗或与ipilimumab联合治疗获得FDA批准用于几种不同的癌症。

4. Nivolumab+ Ipilimumab联合治疗的临床实践

4.1黑色素瘤 

黑色素瘤的分期是基于肿瘤宽度、溃疡、淋巴结和转移。白介素(IL)-2治疗是第一个被批准用于黑素瘤的免疫疗法，可以单独使用，也可以与其他药物联合使用。免疫治疗的进展和T细胞ICIs的开发，如CTLA-4和PD-1抑制剂，进一步限制了使用IL-2作为高剂量黑素瘤患者的治疗。在一些临床试验中，单独使用ipilimumab或联合使用nivolumab治疗转移性黑色素瘤患者具有积极效果。

4.2 晚期肾细胞癌 

透明肾细胞癌是一种常见的肾癌。大约90%的肾癌演变为肾细胞癌。多年来，VEGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是RCC的主要治疗方法。最近，ipilimumab获得FDA批准用于肾细胞癌治疗。ipilimumab和nivolumab的联合用药首次在转移性RCC患者的II期研究中进行了研究，采用了不同的给药方案。在一项3期CheckMate214试验中，与单独接受舒尼替尼的患者相比，ipilimumab和nivolumab联合使用具有更高的OS (75% vs. 60%)和更高的治疗反应。

4.3 结直肠癌 

结直肠癌(CRC)是世界上第三大最致命和第四大最常见的癌症。2018年报告了近200万例新病例和约100万例死亡。最近，FDA批准了一种ipilimumab + nivolumab联合治疗MSI的CRC患者。正在进行的2期临床试验CheckMate142评估了nivolumab + ipilimumab联合治疗msi -高亚型结直肠癌的疗效。80%的患者(n =95)在12周或更长时间内得到了疾病控制。12个月时，PFS为71% (95% CI 61.4-78.7)， OS为85%。在仅nivolumab的队列中，31%的患者有客观反应，12个月的OS为73%。

4.4乳腺癌

乳腺癌是新确诊患者中第二常见的癌症，影响着全世界的女性，其发病率和死亡率预计在未来将显著上升。传统意义上，与黑色素瘤和NSCLC等肿瘤相比，乳腺癌并不是一种高免疫原性的癌症，但在三阴性乳腺癌(TNBC)和HER2+乳腺肿瘤中检测到肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-浸润性淋巴细胞，TILs)，以及这些淋巴细胞与治疗病理完全应答(病理完全应答，pCR)的关联，凸显了免疫系统在乳腺癌中的重要性。NIMBUS试验正在研究nivolumab和ipilimumab联合治疗her2阴性乳腺癌的疗效。

4.5肺癌

肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌两种主要亚型，是全球癌症死亡的主要原因之一，尤其是在中国。对SCLC患者的新型有效治疗并没有显著提高这些患者的生存率。ipilimumab是第一个被确定为SCLC治疗药物的ICI。它显示了有益的作用，即使有明显的毒性。近年来，NSCLC患者的治疗取得了巨大的进展。这些治疗包括CTLA-4的阻断或ipilimumab与nivolumab联合化疗。Hellmann MD等人在一项3期试验中评估了ipilimumab和nivolumab在NSCLC患者中的疗效。结果显示联合组中位OS为17.1个月，化疗组为14.9个月，2年OS率分别为40.0%和32.8%。 

4.6 食管癌 

食管癌(EC)是世界范围内常见的癌症之一，是癌症相关死亡的第六大原因，OS在15-20%之间。今天，EC的治疗主要包括手术、化疗、放疗以及三者的结合。目前，ICIs广泛应用于包括EC在内的多种人类肿瘤。在EC的临床模型中，ipilimumab和nivolumab联合使用显示出协同效应。在CheckMate032中，Janjigian YY等评估了nivolumab和nivolumab + ipilimumab在EC患者中的安全性和效果。总的来说，nivolumab/ipilimumab联合治疗在EC患者中表现出显著的抗肿瘤功能、持久的反应以及对化疗药物单药治疗无反应的安全性。 

4.7肝细胞癌 

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌，也是全球癌症死亡的主要原因。直到2008年，还没有全身治疗来延长HCC患者的生存率。最近，在HCC肿瘤中存在表达PD-1的肿瘤浸润淋巴细胞(肿瘤浸润淋巴细胞，TILs)，提示用ICIs进行免疫治疗可能有助于HCC的治疗。在1/2期试验(CheckMate040)中，El-Khoueiry AB等研究了nivolumab在HCC患者中的疗效。在剂量扩大期接受nivolumab治疗的患者，ORR为20%，剂量增加期为15%.

4.8霍奇金淋巴瘤 

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种B细胞癌，每年约有1万例新发病例。一线治疗，包括化疗后放疗，对HL患者是有益的，但降低治疗毒性并改善OS和预后是HL治疗的主要挑战。目前，由于ICIs和其他免疫疗法对淋巴恶性肿瘤的疗效，特别是对高剂量治疗无效和干细胞移植失败的病例，它们正在几项试验中接受评估。在招募的I/II期试验中，将调查ipilimumab和nivolumab与brentuximab vedotin联合使用时的副作用和最合适剂量。研究将包括评估nivolumab单独治疗或与ipilimumab联合治疗是否会破坏HL中更多的肿瘤细胞(NCT01896999)。本试验的主要终点是确定每种组合的最大耐受剂量(MTD)和CR率，次要终点是确定部分反应(PR)、ORR、反应持续时间和PFS。尽管如此，nivolumab作为复发或难治性病例的单药治疗已显示出显著的临床反应。正在进行的和随机的ICIs新组合试验可能会报告有前景的方法，这可能会提高HL的治愈率。

4.9头颈癌的综合治疗 

头颈癌(HNC)是一种复杂的疾病，包括多种肿瘤，包括下咽、口咽、嘴唇、口腔、鼻咽和喉部的癌症，导致1 - 2%的癌症死亡。由于鼻咽癌的治疗是多种多样的，包括许多版本，因此需要一种综合策略。目前，手术、放疗、化疗、放化疗和抗egfr西妥昔单抗是HNC治疗的主要治疗方案。然而，它们也有一些局限性。近年来，免疫疗法已成为治疗鼻咽癌的一种新疗法。通常情况下，PD-L1在HNC肿瘤中表达较高。CheckMate141评估了nivolumab与研究者选择(IC)在HNC鳞状细胞癌中的疗效。共有240名患者接受了nivolumab (3mg /kg，每两周)，121名患者接受了IC。OS是主要终点。Nivolumab改善了OS vs. IC(分别为16.9% vs. 6.0%)。nivolumab和IC的3-4级iae分别为15.3%和36.9%。另一项II期试验(KEYNOTE 040)独立显示，铂基治疗失败的复发和/或转移性鼻咽癌患者的OS可通过抗pd -1单药治疗(nivolumab或Nivolumab)增加。与标准护理化疗方案(西妥昔单抗、多西紫杉醇或甲氨蝶呤)相比，Nivolumab改善OS的风险比(HR)为0.70。化疗组的生存期与CheckMate141组不同(KEYNOTE 040的中位生存期为6.9个月，而CheckMate141的中位生存期为5.1个月)。 

4.10尿路上皮癌 

尿路上皮癌(UC)，包括膀胱癌(UBC)和上尿路上皮癌(UTUC)，几乎所有UC病例都是UBC，而UTUC仅占所有UC的5-10%。基于铂的化疗是患者的标准疗法。最近，ICIs在UBC治疗中的出现，改善了晚期患者的治疗方案。在ICIs中，atezolizumab、pembrolizumab、avelumab、durvalumab和nivolumab等5种单克隆抗体此前已在UCs中获得FDA批准。CheckMate 032评估了nivolumab治疗复发/晚期UC的疗效。患者每两周接受nivolumab (3mg /kg IV)治疗，直至疾病进展。78例患者中19例获得OR。总的来说，ICIs在晚期UC患者中作为一线和二线治疗显示出了有益的临床活性。正在进行的调查将有助于确定最佳剂量，可能的不良反应和联合方法。

5.免疫联合疗法，疗效与安全共存

免疫治疗的最新进展和ICIs的批准，如ipilimumab和nivolumab，已经彻底改变了癌症的治疗。然而，并非所有患者都能从检查点抑制剂单一疗法中获益。为了克服这个问题，这些药物的组合经常被研究为改善结果的一种方法。尽管这些制剂具有疗效，但它们也会引起与免疫相关的不良反应，如果不加以适当发现和控制，可能危及生命。总之，肿瘤学家应该与临床免疫学家合作，以了解、控制和限制免疫治疗的毒性。

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