RET基因融合的NSCLC的靶向治疗药物

RET原癌基因最早发现于1985年并命名，是一种正常发育过程中所需的受体酪氨酸激酶（RTK）。现有文献已证实RET原癌基因与多种恶性肿瘤的发生密切相关，其导致癌变的主要原因是基因的突变和融合。

RET原癌基因发生融合后可导致自我磷酸化及信号转导功能增强，使得RET基因逃脱被调控，引起激酶活化，最终导致肿瘤发生，RET基因融合现象多发生于NSCLC、甲状腺癌等恶性肿瘤中。

RET是NSCLC的新兴靶点基因，其在正常人的肺组织内的表达极低，当发生肺恶性肿瘤后，尤其是在NSCLC发生时，RET基因可能会发生融合，在肿瘤组织中呈现高表达，参与NSCLC的发生、发展。Tan等对来自中国南部的631例早中期NSCLC患者进行RET基因检测，结果显示16例患者RET基因呈阳性，阳性率为2.5%。潘放和任庆兰以410例肺癌患者为研究对象，分析酪氨酸激酶ALK、ROS1、RET融合与其临床特征的关系，结果显示上述3种基因在肺癌中的表达相互排斥。另有研究表明NSCLC患者中RET基因融合一般聚集在年龄偏低、非吸烟的腺癌患者中。

上述研究表明RET基因融合的发生与NSCLC的发生、发展关系密切，其发生率受年龄、是否吸烟、组织类型等因素影响，且与其他基因相斥。提示在对NSCLC患者进行基因检测时，即使患者ALK、ROS1、EGFR等基因均显阴性，也可行靶向治疗。RET基因融合可能成为NSCLC患者行靶向治疗的新靶点。

RET基因融合的NSCLC的靶向治疗

目前，临床上关于针对RET基因融合为阳性的靶向药物尚未应用于临床，但关于多靶点RTK抑制剂的药物已应用于临床，且被证实有效。随着RET基因在NSCLC患者中的发现，临床上对NSCLC患者便开始了针对RET基因融合的靶向治疗，包括BLU-667、博替尼、凡德他尼、舒尼替尼、agerafenib、乐伐替尼、LOXO-292、BOS172738等。

1. BLU-667（普拉替尼）

BLU-667是一种新型的RET抑制剂，因具有对RET较高选择性，且在疗效和不良反应方面均有显著改善，被用于各种实体瘤的治疗（如RET融合阳性甲状腺髓样癌、RET融合阳性甲状腺癌），其在2020年9月4日被美国食品药品管理局（FDA）加速批准用于治疗RET融合的NSCLC患者。

BLU-667对多种RET基因融合类型（KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET V804E/L/M等）具有较高的敏感性，通过抑制上述靶点发挥抑制肿瘤生长的作用，且没有显著的脱靶毒性。Schubert等通过对KIF5B-RET融合的（CUTO32和CUTO42）NSCLC细胞系在裸鼠中建立异种移植肿瘤，然后给予BLU-667药物，结果显示BLU-667可有效抑制CUTO42肿瘤的增长，但对CUTO32的影响较小。上述研究显示了BLU-667对RET融合阳性NSCLC患者具有较好的临床疗效，是一种新的、耐受性良好、有前景的RET抑制剂。

2. 卡博替尼

卡博替尼属于多靶点RTK抑制剂，是一种小分子靶向药物，对酪氨酸激酶受体RET、ROS1、KIT、ALK等均有抑制作用，进而缩小肿瘤病灶。Nokihara等报道了一项关于卡博替尼的Ⅰ期临床试验，在剂量递增组中的9例NSCLC患者中4例肿瘤病灶缩小（其中ALK融合2例，EGFR突变1例，RET融合1例）。Wang等对1例KIF5B-RET基因融合的患者行卡博替尼治疗，剂量为140 mg/d，1次/d，在治疗约9个月时，患者达到疾病稳定，治疗期间除发生Ⅱ级皮疹的不良反应外，未发生严重不良事件。上述研究提示了无论NSCLC患者肿瘤是何种状态，卡博替尼都有可能对其产生疗效，侧面表明了卡博替尼对RET基因融合的特异性不强，但可临床获益。

3. 凡德他尼

凡德他尼能通过抑制EGFR、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、RET等发挥抗肿瘤的作用。Yoh等通过对19例RET基因融合的NSCLC患者行凡德他尼治疗，300 mg/d，1次/d，结果显示17例患者符合临床疗效评估，9例患者达到总体客观缓解，总体客观缓解率（ORR）为53%，无进展生存（PFS）时间为4.7个月，不良反应以高血压、皮疹、腹泻、QT间期延长、皮肤干燥为主，未见严重不良反应的发生。一项关于LURETⅡ期临床试验，共纳入19例既往接受过RET基因融合治疗的晚期NSCLC患者，患者在入组后每天均给予300 mg凡德他尼，结果显示，PFS时间为6.5个月，中位总生存（OS）时间为13.5个月，12个月的OS率为52.6%，不良反应以高血压、腹泻、皮疹较为常见，11例患者因不良反应减少药量。上述研究结果提示了凡德他尼可延长RET基因融合的NSCLC患者的PFS时间和中位OS时间，虽有不良反应，但无严重不良反应，同时为晚期NSCLC的治疗提供了新的治疗方案。

4. 舒尼替尼

舒尼替尼作为一种多靶向性的RTK抑制剂，能通过抑制VEGFR、血小板源生长因子受体，从而发挥抗肿瘤作用。Liu等的研究表明舒尼替尼对晚期的NSCLC患者的预后无改善作用。Baggstrom等研究报道了舒尼替尼能改善晚期NSCLC患者的PFS时间，改善患者预后。上述研究提示了舒尼替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效存在争议，需要扩大临床研究进一步验证其疗效；同时也表明其可作为RET抑制剂，期望在未来的研究中能得出其疗效和安全性的评估结果。

5. agerafenib

agerafenib是一种多靶点抑制剂，能通过抑制RET、C-RAF、C-KIT、血小板源生长因子受体、ABL-1、BRAF（V600E/WT）、VEGFR等靶点，进而发挥抑制肿瘤细胞的生长、分化、繁殖，从而达到缩小肿瘤病灶的作用。Li等通过对RET基因融合的肿瘤细胞株给予agerafenib，结果显示agerafenib能有效抑制RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、PRKAR1A-RET和RET-M918T等融合导致的肿瘤组织的生长。Drilon等报道了一项关于agerafenib治疗NSCLC患者的Ⅰ~ⅠB期的临床试验，共纳入31例RET基因融合NSCLC患者，结果显示ORR为19%，常见的不良反应为腹泻、疲劳、斑丘疹、低磷血症、非斑丘疹等。上述研究揭示了agerafenib对RET基因重排的晚期NSCLC患者具有一定的治疗效果。

6. 乐伐替尼

乐伐替尼是一种多靶点RTK抑制剂，能阻断肿瘤血管的生成和抑制肿瘤细胞的生长，此外其亦可抑制RET、FGFR等基因的融合，从而发挥抗肿瘤的作用。Hida等开展了一项关于乐伐替尼用于RET基因融合的NSCLC患者Ⅱ期临床试验，共纳入25例患者，其中KIF5B-RET患者13例，CCDC6-RET 12例，均接受每天24 mg的乐伐替尼，结果显示ORR为16%，PFS时间为7.3个月，23例患者发生了3级及以上的不良反应，不良反应以恶心、食欲下降、腹泻、高血压、蛋白尿为主，6例患者因不良反应停用乐伐替尼。提示了乐伐替尼对RET基因融合的NSCLC患者显示出活性，尽管缓解率相对较低，但PFS时间的结果支持了乐伐替尼可用于此类患者。

7. LOXO-292

LOXO-292同BLU-667一样亦是高选择性RET抑制剂，在2020年5月被美国FDA批准上市，其对KIF5B-RET型、CCDC6-RET型及RET V804L/M和M918T耐药的NSCLC患者较为敏感。一项关于LOXO-292治疗RET融合NSCLC患者的Ⅰ~Ⅱ期临床试验，共纳入144例患者，其中105例既往接受过铂类化疗，39例未接受过任何治疗，既往接受过铂类化疗的患者ORR为64%，中位缓解持续时间为17.5个月，63%的患者缓解持续时间为12.1个月；未接受过治疗的患者ORR为85%，90%的患者客观缓解反应在6个月时仍持续存在；不良反应以高血压、肝功能异常、低钠血症、淋巴细胞减少为主，2%的患者因不良反应停止LOXO-292的用药。NCT03157128研究共纳入80例RET基因融合NSCLC患者，所有患者均伴有脑转移，22例是有可测量颅内疾病的患者，其颅内ORR为82%，23%的患者完全缓解；这种颅内中位PFS时间为113.7个月。上述研究提示了LOXO-292具有持久的疗效，包括颅内活性，对先前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者和先前未治疗的患者具有低级毒性作用。

8. BOS172738

BOS172738是针对RET融合的靶向药物制剂，该药目前处于Ⅰ期临床研究阶段，主要用于RET融合的晚期实体瘤患者中，如RET融合阳性甲状腺髓样癌、RET融合的NSCLC。Schoffski等开展了一项关于BOS172738治疗RET融合的NSCLC和RET融合阳性甲状腺髓样癌的Ⅰ期临床研究，包括剂量递增和队列扩展组，共纳入67例患者，其中NSCLC 30例，甲状腺髓样癌16例，每天口服BOS172738，10~150 mg/d，54例患者可评估临床疗效，ORR为33%，NSCLC队列ORR为33%，甲状腺髓样癌队列ORR为44%（包括1例患者完全缓解）。不良反应均为2级，以呼吸困难、肌酐磷酸激酶升高为主。上述研究表明BOS172738有可能成为治疗晚期实体瘤患者的靶向药物，但该药目前尚处于临床研究阶段，样本量小，缺乏临床应用研究，未获得更为科学的实验数据，需进一步进行深入研究。

9. 其他药物

目前，艾乐替尼、莫特塞尼、索拉菲尼、AUY922等多靶点酪氨酸激酶抑制被尝试作为RET基因融合的NSCLC患者的治疗，但缺乏临床研究，证据多来自临床前研究。其中关于艾乐替尼对此类患者的疗效的研究正在进行临床试验，具体数据尚未披露。上述药物均属于广谱RET-TKI抑制剂，此类药物在研究中可能显示出一定的生存获益，但由于此类药物同时抑制EGFR、VEGF等靶点，导致不良反应过多或耐药，是此类药物临床应用受限的主要原因之一。

引用本文: 李小雪, 史可鉴, 姚舒洋, 等. RET基因融合非小细胞肺癌的治疗进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2022, 34(7) : 547-550. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20211210-00544.

作者：李小雪 史可鉴 姚舒洋 农靖颖 支修益

首都医科大学宣武医院胸外科

本文由 医世象 佐罗整编

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