心闻速递 | 免疫治疗相关心肌毒性临床实践管理指南：心血管毒性部分

01 研究背景

免疫治疗相关心血管毒性

免疫检查点抑制剂（ICI）治疗会导致一系列心血管毒性，其中包括免疫治疗相关(IR)心肌炎、心包炎、血管炎、急性冠状动脉综合征（ACS）、传导系统疾病（包括完全性心脏阻滞）、房性和室性心律失常、Takotsubo综合征、非炎症性左室功能障碍和心力衰竭。IR心肌炎、心包炎、血管炎和心脏传导疾病通常在前四个治疗周期中出现。然而，仍有四分之一的病例在四个治疗周期后出现上述症状。

表1 免疫治疗心脏毒性临床亚型分类

02研究方法

IR相关非炎症性心力衰竭通常在接受ICI治疗≥3个月后出现。其中，最常见的是在接受治疗的前6个月后出现。IR相关心律失常和ACSs可在整个治疗过程中发生。房性心动过速可能是原发性的，也可能继发于急性甲状腺毒症、急性系统性炎症综合征或与严重电解质失衡相关其他IRAE。在<1%的病例中，会发生严重IR心肌炎。但随着肌钙蛋白测定（包括高灵敏度心肌肌钙蛋白测定）和心脏成像技术使用的增加，接受ICI治疗的患者中，约有≤5%的患者可能发生CV相关并发症。

应用ICI治疗对CV疾病的远期影响尚不清楚。最近的一项研究表明，ICI治疗可能会加速动脉粥样硬化，从而导致接受ICI治疗的癌症幸存者ACS的发病率增加。

IR心肌炎的诊断取决于临床、心电图、心脏生物标志物和CV成像[超声心动图和心脏MRI（CMR）]多种评估的联合。其中，CMR主要包括T1和T2测量、T2加权短τ反转恢复（T2STIR）和晚期钆增强（LGE）。而且由于T1和T2测量对诊断IR心肌炎的敏感性很高，因此推荐使用CMR进行评估。

国际心脏肿瘤学会（International Cardio Oncology Society）在最近的一篇共识论文中提出了主要和次要的诊断标准。其中如果要明确诊断，则需满足一个主要标准或两个次要标准。一旦确诊，IR心肌炎也可以根据临床表现的严重程度、治疗反应和恢复程度分为几类。

半数确诊的IR心肌炎患者左心室射血分数表现正常。然而，超声心动图上的整体纵向应变下降，则预示更差的临床结果。

如果怀疑IR心肌炎，但是血清肌钙蛋白水平或超声心动图上的左心室功能均表现正常，则建议使用CMR。如果没有CMR、存在禁忌症或者无法诊断，则建议使用[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（68FDG）-PET-CT，或者使用镓68-DOTA（0）-Phe（1）-Tyr（3）-奥曲肽（68Ga DOTATOC）-PET-CT来评估心肌炎。在重新接受ICI治疗之前，应考虑进行心肌内活检以确认或排除诊断。

IR相关的心血管毒性的治疗总结在补充材料的补充表S8和第8节中，可在https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001获得。图1显示了一种针对IR心肌炎的管理流程。

表2 免疫治疗相关心肌炎诊断标准

表3 免疫治疗相关心肌炎严重性

表4 免疫相关心肌炎的恢复

图1   免疫治疗相关心肌炎的管理流程

03专家解读

   1. 疑似IR心肌炎的患者应接受2级或3级监护，并配备心电图监测和复苏设施  [V，A]。

2. 应排除肌钙蛋白升高的其他原因，具体包括ACS（具有CV的危险因素或已确诊的冠状动脉疾病的患者）[V，A]。 

3. 应中断ICI的治疗。大多数情况下，如果证实存在IR心肌炎，则应永久停止治疗[V，A] 

4. 疑似IR心肌炎或心包炎的病例中，建议将诊断性CMR与炎性序列（T2STIR、T1、LGE）和心肌肌钙蛋白相结合。[IV，A] 

5. 如果无法采用Ga DOTATOC PET CT，而且在重新开始接受ICI治疗前，CMR和肌钙蛋白也未能做出诊断的疑似病例中，则应考虑进行心肌内活检，以确认或否认诊断[V，A] 

6. 每日静脉滴注甲基强的松龙500-1000 mg，共3天，然后在确认的IR心肌炎病例中进行复查[V，A]。 

7. 如果静脉注射甲基泼尼松龙3天后，肌钙蛋白降至峰值水平的50%以下或正常，且患者临床表现稳定（无心力衰竭、室性心律失常、完全性心脏阻滞）。则可以在心血管情况保持稳定情况下，改用口服泼尼松龙1 mg/kg/天（最高80 mg/天），并在肌钙蛋白监测下每周减少10 mg[V，A]。 

8. 心力衰竭或心源性休克应根据欧洲心脏病学会心力衰竭指南[V，A]进行治疗。 

9. 针对轻度、临床上无并发症的IR心肌炎患者，在重新开始ICI治疗之前，建议进行MDT讨论[V，A]。 

10. 建议口服泼尼松龙和秋水仙碱（500μg，每日两次）治疗无并发症的IR心包炎[V，A]。 

11. 建议静脉注射甲基强的松龙500-1000 mg和秋水仙碱（500μg，每日两次）治疗伴有中度或大量心包积液的IR心包炎，并暂时中断ICI治疗。其中，无论是否存在心包压塞，只要出现大量心包积液，都需要进行紧急经皮心包穿刺[V，A]。

【参考文献】

Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct 18:S0923-7534(22)04187-4. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001. Epub ahead of print. PMID: 36270461.

图文设计：三度医学 Gin

排版编辑：三度医学 Qian

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