创新者说 | 吕继成：23年科研型医生对创新转化的“破”与“立”

编者按

响应国家层面的政策呼吁，顺应医学创新领域的实践趋势，以满足广大肾脏病患者的诊疗需求，提升我国肾脏病诊疗技术水平，促进肾脏病专科创新发展，肾脏创新与转化联盟（CKIA）11月11日正式成立，并引起行业广泛关注和积极响应，初步形成汇聚医、产等创新主体的肾脏病领域融合创新平台。 为进一步营造肾脏病领域创新氛围，展现肾脏病领域创新者的精神面貌，传递独具肾脏病领域特色的创新精神，CKIA特开设“创新者说”专栏。专栏将专访全国CKIA优秀创新医生成员，分享他们做科研创新的故事，与肾脏病领域各位同道共勉。 首期访谈嘉宾为北京大学第一医院肾内科副主任吕继成教授。

在加入北京大学第一医院（“以下简称北大医院”）第一天起，吕继成就将“成为一名优秀的科研型临床医生”作为自己的职业目标，将“做最好的研究，做改变临床指南的研究”作为自己的科研目标。在两大目标的指引下，20多年来，吕继成成为一名杰出的临床医生、肾脏病领域科研领军人物，并逐渐意识到，转化才是支撑做好一名临床医生与临床研究者的最佳桥梁，也是造福更多患者，改变临床诊疗现状的最佳路径！但作为一名科研型临床医生，他是如何在创新转化道路上做到又“破”又“立”的？

重大突破—— 全球IgA肾病患者的新希望 2022年1月，北大医院肾内科签署了一份关于“IgA肾病潜在突破性疗法——PKU308/AP308药物（一类新药）”的专利许可及项目合作开发合同，合同金额超2亿元。 这是北大医院百年史上首个转化金额超亿元的项目，是北大医院科技创新成果转化工作的重要里程碑，也是IgA肾病治疗领域的重大突破。 IgA肾病作为全球最常见的一种原发性肾小球肾炎，是导致终末期肾病的主要原因。延缓乃至遏止IgA肾病患者向肾衰竭发展，是目前肾脏病领域一个非常庞大，且未被满足的临床需求。该项目的签约转化无疑为全球IgA肾病患者带来了巨大新希望。 该突破性疗法由吕继成及其团队自主研发。当天采访时，他连续用两个“没想到”形容自己的感受，“一没想到转化金额这么大，临床应用价值能这么高；二没想到，有一天，我们（医生）能进行原研新药的开发。” 说完，他紧接着回忆起了这个项目的来由。 2017年，吕继成在读《新英格兰医学杂志》的文献时，发现一篇文章提到用IgG酶降低肾移植受体的抗排异反应。IgG本是一种自身抗体，IgG酶可清除人体血液内的IgG，故而降低受体的抗排异反应。 吕继成由此提出一个疑问：可否用类似机制治疗IgA肾病？ IgA肾病的病理诊断主要为肾小球系膜区有IgA的沉积，意味着清除掉该区域沉积的IgA就可治疗IgA肾病。那么，如何有效清除？吕继成发现，院内基础合作伙伴有项技术，可将IgG的半衰期延长，能达到满足清除沉积IgA的基本条件。 吕继成很清晰地记得，2019年的一天晚上，他打电话给合作伙伴聊把自己想法落地的场景。“那天我在宾馆打的这通电话，对方听完立马说没问题，后来我正好有个学生前往美国和这位合作伙伴一起学习，因此将落实工作交给了这位学生。”

团队合影

结合合作伙伴的基础研究技术，吕继成及其团队研发出一款IgA蛋白酶融合蛋白酶，即前文提到的IgA肾病突破性疗法。吕继成团队前期大量的研究证实，该蛋白酶在体内外都对人体IgA1蛋白有极高的酶活性，且在动物模型中也展示了良好的安全性。“半个月内，实验鼠体内没有沉积的IgA，意味着对人类IgA肾病可能起到治疗作用。” Nature   网站为此特作报道并指出，该类机制有望开发出治疗IgA肾病的特异性靶向药物。 从2019年真正落实到2022年转化成功，前后三年时间，在吕继成看来“挺快的”。相比于有些医疗器械创新从想法到落地十几年时间，吕继成这一项目的转化确实不慢，但前提条件是大量基础研究的积累。 早在2003年，吕继成就开始从事IgA肾病治疗的研究，包括从分子生物学到免疫机制等多个方向，直到2017年迸发想法，2022年转化出成果。“没有前面十几年投入精力做的基础研究，最后不可能有转化。” 这是吕继成从医23年来印象最为深刻的一个科研转化项目。从一名临床医生，到可转化出有价值的临床创新成果的科研领军人物，吕继成一路都在证实自己当初的选择是对的。

20余年的投入——

做优秀的科研型临床医生

在还是一名高中生时，吕继成就做出了未来要学医的决定。     他说，当医生是他发自内心喜欢的一件事。在他看来，学医的最大乐趣在于，治好一名患者带来的巨大成就感，这是做其他事情可能无法比拟的。

吕继成在门诊

和很多人选择学医一样，他也有家庭原因，“看到身边有人生病经过治疗后得到治愈，自然也产生了未来想帮助更多病人的想法。” 1999年，吕继成顺利踏入北京大学攻读医学博士，并由此加入北大医院，正式开启临床医生生涯。 “中国肾脏病奠基人——王叔咸教授，曾说过两句话：‘肾脏里面有内科’，‘内科里面有肾脏’，也就是说整个内科和肾脏密不可分，要想当一个内科好的肾脏病医生，必须学好整个大内科。”在学习的过程中，吕继成对此深有体会。 同时他发现，很多肾脏疾病的发病机制和免疫与各种各样的系统疾病有关，非常复杂。对他来说“非常有意思，有挑战性”。“很多到我们肾内科学习的人，和我一样，都觉得每一种肾脏疾病都非常有意思，每一种病之间的差别都非常大，所以乐趣无穷。” 从吕继成说话的表情和语气中也能明显感受到他对医学的热爱，对钻研肾脏疾病的兴趣之大。 至今从医23年，吕继成治疗患者无数，早已是一名出色的临床医生。但和临床医生相比，他更是一位孜孜不倦的科研领军人物。 从入院第一天起，受恩师北大医院肾内科王海燕教授的影响和指导，吕继成就将“成为一名优秀的科研型临床医生”作为自己的职业目标，将“做最好的研究，做改变临床指南的研究”作为自己的科研目标。 每天早上6点前，他一定进入了工作状态。“投入”是他反复用的一个词之一。他评价自己不是“特聪明”，却是一个愿意花时间付出的人。别人想一个小时，他可以想两个小时、三个小时，想的多了自然就可以琢磨透，这样反而对一个问题的理解更深刻，他这么认为。 “科研需要热爱，但热爱不是一开始就有，而是从细微中慢慢体会科研的乐趣。” 在每天接触不同患者中，吕继成从微小的研究工作做起，与临床结合，享受研究和发现的过程。 “临床科研累不累，苦不苦，关键看喜不喜欢。”吕继成强调。他曾经在北京大学的一段采访中说，自己在医院里就不觉得累，碰上了别人治不好的病人，就是不吃饭了也要去看看能不能治。 在北大医院官网用吕继成的名字一键搜索，会出现约20多页共计246项结果，其中关于吕继成学术科研内容的最多，其次是作为培训主讲嘉宾分享临床研究和科研心得的院内报道。 如今，他的很多科研成果被写入教科书，改变临床指南，发在顶级期刊上。 投入时间、精力、热情做科研近20年，吕继成满怀信心地说：“所以现在我们做出来的很多东西，我认为一个最大特点就是有使用价值，这也为下一步转化奠定了很好的基础。”

意识转变——

论文要变成有应用价值的东西

过去，医生做科研的常规路径是，做研究，得出发现，发表论文，最后公布于全世界，从而推动整个医学往前发展，吕继成说。

2018年11月7日，国家教育部办公厅发布《关于开展清理“唯论文、唯帽子、唯职称、唯学历、唯奖项”专项行动的通知》。

“做科研不再看论文的数量和发刊的影响因子，而是看研究的东西是否真有用。”

实际上，吕继成在一开始从事科研时就在遵循“有用”这一原则。但评判“有用”的关键在于是否转化。

吕继成开始逐渐有意识地转化自己的研究成果，是在首次偶然转化成功一个项目之后。

那是一项关于IgA肾病无创诊断工具的项目——一款探针（诊断试剂盒）。当时，该研究是吕继成团队和西北大学的一位教授共同开展，“西北大学非常重视转化，这位教授就认为我们研发的这一工具有一定临床应用价值。”

经提醒，吕继成在发表论文前先提交了专利申请。幸运的是，后来深圳一家公司对该专利非常感兴趣。“一开始也没想要卖多少钱，就以专利授权的方式签署了合同，合同额合计126万。”

相比于2022年吕继成超亿元的大项目，“126万元”并不多，项目也不大，但让他强化转化意识的原因是，后来在市面上查肾脏病试剂盒时，他发现自己研发的这款诊断试剂盒已经可以买到了。“当你发现自己做的研究真的出现在了市场上，真的发挥了作用，你会产生一种‘你产出的不仅仅是一篇论文而已，而是有用了’的感觉。”

他坦言，这个项目的转化对自己“刺激”很大。这款诊断试剂盒后来在其他很多医院使用，“多转化才能更说明发表的论文结果是正确的，在临床上有应用价值。”

过去，他一直认为科研成果的呈现形式就是文章，现在他认为“平时做的科研，要申请专利保护，进行转化；转化是检验论文到底有没有用的试金石和金标准。有用的科研才能真正留下来，变成一个不仅是paper的东西。”

于他个人而言，首次项目转化成功也打开了他的另一扇门。

寻找平衡——

探索适合医生的创新路径

基于国家近年来的科技成果转化政策，北大医院肾内科在主任杨莉教授的带领下，和北京大学材料学院、集成电路学院等基础科研团队融合创新。

在第一次成功转化项目后，在科室创造创新条件和氛围的前提下，吕继成开始往更多方向上探索转化。

吕继成在实验室

截至目前，吕继成已转化落地三个项目，包括文章开头提到的IgA肾病的突破性疗法，涉及原研药物、检测和诊断工具等。其中一款居家肾功能检测仪器就是受疫情影响，针对慢性肾脏病患者无法居家检测肾功能等痛点，吕继成和北京大学材料学院科研团队开发出的。

在三次转化项目的过程中，吕继成不断在寻找自己做临床工作和做创新转化之间的平衡点。

他认为，这两者之间要达到平衡是很为难的一件事。临床医生的主要工作是看病救人，疾病推动着研究，意味着往前走，医生要去看病，但回过头来，医生也要去做转化。

“但转化就要开个公司吗？你要成立一家公司吗？”吕继成问道，这其中要牵涉医生多大的精力，还能不能当医生，医生怎么把自己的时间进行权衡分配？这些都是吕继成一开始做转化所面临的问题。

例如，在考虑转化IgA肾病突破性疗法项目时，吕继成及其团队就曾想，是要卖给公司，还是自己成立一家公司，独自开发这款药？这条路是否行得通？

吕继成的答案是“肯定不行”。“作为一个医生，我不舍得放弃这个职业，看了一辈子病了，不舍得放弃。其次，如果放弃这个职业，作为非专业人士，开公司，没有经商的理念，不懂公司运营的规则肯定不行。因此，这条路径对我来说，可能并不是那么好的一条路。”

但如果把专利直接卖给企业呢？“那就像你自己生个孩子，最后送给别人去养，你肯定也不舍得，所以这也不是一条特别好的路径。”

最终，吕继成探索出了第三种路径——将产品授权给企业独家使用，由企业进行商业运营，并推广，吕继成则和企业一起研发。

这种路径下，吕继成的专注点依然是看病和研发，而不需要花额外精力在其他事情上，“这种模式就是你的孩子还是你的孩子，和你息息相关，但又不耽误做一名医生的本职工作。”

吕继成认为，这是他们摸索出来的医生做创新转化最好的一种模式，也许其他医生也可以借鉴。

“我知道有的医生在做创新转化时，真的就放弃了医生这个职业，去开公司。所以说每个人有每个人的特长，做创新的医生应该结合自身的特点选择不同的路径。”

着眼行业——

肾脏病领域创新发展需要CKIA

做一名科研型临床医生，转化创新成果不仅是个人发展的重要目标，更是国家医药卫生事业长远发展的需求。 在如今医学创新转化的黄金时代，对肾脏病领域有着20多年临床和科研经验的吕继成有着自己全新的认识。 肾脏病领域一定会成为医学创新和产业发展的下一个热点。 “第一，全球慢性肾脏病的患病率接近10%左右，中国是10.8%，患者量超1亿，如此大的患者人群，相对来说整个疾病负担比较重。” 第二，相比于心血管和糖尿病等领域，整个肾脏病领域的创新转化还有待发展，意味着机会和机遇更多。“这两年已经有很多企业开始在肾脏病领域加大投入，所以我相信未来肾脏病是一个非常热的领域。” 在创新方向上，吕继成认为，首先肾脏病治疗领域发展比较落后，例如IgA肾病的治疗，从1968年报道此病到现在五六十年的时间，没有任何新药的出现，其他肾炎、肾病的治疗皆为如此，目前均没有太大进展，因此，肾脏病治疗领域的新药研发是未来的一个重要热点。 其次，在诊断上，到目前为止，很多肾脏病都要进行病理检测，定期检测需要有创地做穿刺。“并非所有医院都能开展，很多三级医院都开展不了。我们要改变肾脏病的诊断，需要一些生物标志物辅助诊断工具、精准诊断治疗系统。”因此，未来肾脏病一定会从非特异性的治疗进入和肿瘤类似的精准治疗时代。 此外，在肾脏病透析领域也需要发展移动式透析模式，患者居家或工作可以随时做透析。“这些替代治疗技术，精准诊断治疗技术，以及基于大数据的慢性病管理模式等都会成为肾脏病领域未来的研究热点和待突破领域。” 然而，归根结底，要做出这些创新技术需要医产学研资等的融合，“我们需要更多资本、企业加大对基础研究的投入，融合起来推动替代材料的研发，这就需要我们转变理念，因此，我认为肾脏创新与转化联盟（CKIA）非常重要，肾脏病领域太需要了。” 在他看来，CKIA将企业融入，和临床医生相结合，做的不仅是简单模仿，而更多是进行国产化替代，进行自主原创，解决卡脖子问题。 他希望，此前自己做的一些探索可以为更多人提供借鉴，相互学习，希望CKIA不仅能做到中国领先，也能做出国际领先的创新技术，带动全国医学创新氛围，推动中国医院做出更多创新性成果，将中国医院变成不只是看病的地方，更是创新的地方。 他 期待更多院校、研究机构一起加入CKIA，共同解决瓶颈技术问题，携手为非常有前景的肾脏病领域创新发展贡献力量。

本次采访还请吕继成教授对以下问题进行了探讨与解答：

1. 作为一个临床医生您在医学创新转化中曾遇到过哪些问题？   2. 您认为这些问题该如何解决？   3. 您如何看待肾脏病领域创新趋势与方向？   4. 您认为加速肾脏病领域国产替代的出路在哪里？   5. 您对肾脏创新与转化联盟（CKIA）未来发展有什么建议与期待？  

采访精彩片段

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关于吕继成：

北京大学第一医院教授、主任医师、博士研究生导师，肾内科副主任；国际IgA肾病研究联盟（IIgANN）研究科学委员会委员，中国医师协会循证医学专委会肾脏学组委员兼秘书长，国家杰出青年基金获得者（2019），科技部中青年科技创新领军人才（2018），国家自然基金优秀青年基金获得者（2013），教育部新世纪优秀人才（2012），Lancet、Circulation、JAMA Intern Med、Kidney Int、CJASN、AJKD等杂志审稿人。 主要研究方向为IgA肾病发病机制及治疗、慢性肾脏病循证医学研究。发表SCI论文100多篇，其中第一责任作者论文包括Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；开发了包括IgA肾病I类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，转化金额人民币超过2亿元。