损伤应激和修复中的线粒体片段化和ROS信号

线粒体是细胞代谢和信号传递网络的中枢，其形态高度动态变化，不断融合和分裂，在细胞内形成一个动态的可塑性网络来快速应对环境变化并满足细胞需求。线粒体融合后表现为线性或管状，呼吸和氧化磷酸化作用加强，还能与内质网相互作用提高钙离子流动，发挥细胞正常功能。线粒体片段化后，会加速活性氧ROS产生、细胞凋亡以及诱发线粒体自噬，严重干扰细胞的正常功能。

图片来源：Cell Regen

近日，浙江大学爱丁堡大学联合学院徐素宏课题组在Cell Regeneration发表了题为“Mitochondrial fragmentation and ROS signaling in wound response and repair”的综述文章，主要阐述了细胞损伤如何诱导线粒体形态和活性氧信号的变化，以及这些变化如何反过来调控细胞损伤应激和修复。

损伤诱导的Ca2+升高导致线粒体形态的改变。损伤后胞质Ca2+ 浓度的上升会使线粒体发生快速且可逆转的片段化。DRP-1是介导损伤诱导的线粒体片段化的常见分子，在哺乳动物细胞和果蝇胚胎损伤模型中均发挥作用。在线虫中损伤诱导的线粒体分裂不依赖于DRP-1而依赖于MIRO-1。MIRO-1位于线粒体外膜，可以直接感知损伤诱导的Ca2+升高并触发线粒体的快速片段化。通常来说，MIRO-1能够直接和TRAK-1相互作用来参与线粒体沿着微管的运输过程。然而，在秀丽线虫中敲除trak-1和抑制微管动力学都不影响损伤诱导的线粒体片段化，说明损伤诱导的线粒体片段化不依赖于微管骨架。总之，这些发现表明Ca2+依赖性线粒体片段化是对损伤的一种常见应激反应，可以有效修复损伤。

线粒体片段化激活局部ROS的产生。胞质Ca2+浓度的升高致使线粒体快速摄取Ca2+，这一过程激发了氧化磷酸化作用，能迅速增强ATP及其副产物线粒体活性氧mtROS的产生，促进伤口愈合。研究表明，损伤诱导的mtROS激增在细胞损伤修复中的作用是保守的。虽然这强调了急性线粒体ROS信号对损伤修复的作用，但目前仍不清楚线粒体ROS信号是如何定位到损伤部位的。

图片来源：Cell Regen

线粒体分裂和ROS信号应激损伤调控修复

mtROS促进单细胞损伤修复。研究显示，fzo-1秀丽隐杆线虫突变体在受到损伤后，mtROS增加，并且细胞色素P450（cyp）家族基因等氧化信号基因上调。CYPs可以促进产生ROS，而ROS也可以上调CYPs的表达。RNAi敲低cyp基因可降低mtROS水平，抑制肌动蛋白环的闭合，而它们的过表达则能加速肌动蛋白环的闭合。这就表明升高的mtROS水平对于增强表皮细胞的伤口愈合是必要且充分的。

mtROS促进多细胞生物的伤口愈合。在正常细胞受到脂多糖LPS刺激后和在肿瘤坏死因子受体相关性周期热综合征患者细胞中，mtROS都可以介导细胞因子的产生。在小鼠皮肤伤口愈合的早期阶段，巨噬细胞显示出TCA循环功能失调以及mtROS产量增加的特征。增加的mtROS影响了HIF1α的稳定，将巨噬细胞转化为M1亚型，促进血管化和炎症伤口愈合。因此，mtROS信号在单细胞和多细胞水平上都对伤口愈合至关重要。

综上所述，越来越多的研究结果表明，线粒体动力学和快速响应引起参与伤口愈合过程的下游信号的变化。线粒体是ROS的主要来源之一，在产生这些信号方面发挥着重要的作用。虽然线粒体和ROS是促进伤口愈合的潜在靶点，但有必要考虑ROS的双相作用和剂量依赖作用，以及线粒体和mtROS在不同细胞类型中的不同功能。除了关注单一细胞类型外，探索线粒体在细胞间相互作用中的功能是很重要的。此外，在伤口愈合过程中，mtROS的阶段性作用尚不明确。