FGFR抑制剂英菲格拉替尼撤销欧洲上市申请，EMA称未能证明益处大于风险

根据欧洲药品管理局（EMA）的一份公告，Helsinn Birex制药公司已撤回了英菲格拉替尼（infigratinib，英菲格拉替尼）在欧洲上市的授权申请，用于治疗携带FGFR2融合或重排的晚期胆管癌患者。在撤回申请时，EMA根据对第2阶段试验（NCT02150967）数据的审查表示了担忧，该数据支持该申请。EMA的临时意见是，英菲格拉替尼不能被授权用于治疗胆管癌患者。

EMA指出，该公司仍需证明英菲格拉替尼的益处大于风险，监管机构指出，没有充分证据表明英菲格拉替尼对肿瘤有效，并与许多严重不良反应（AE）相关。Helsinn Birex Pharmaceuticals在一封通知监管机构撤回申请的信中表示，在重新评估其监管和业务战略后，已决定停止该药物的开发。

 关于英菲格拉替尼

英菲格拉替尼属于一组被称为蛋白激酶抑制剂的药物。它通过阻断FGFRs的活性发挥作用。异常FGFRs存在于癌细胞表面，参与了癌细胞的生长和扩散。通过阻断它们的活性，英菲格拉替尼有望减少癌症的生长和扩散。

在2021年5月，FDA根据这项第2阶段研究的数据，批准了英菲格拉替尼用于治疗先前治疗过的局部晚期或转移性胆管癌，其中包含FGFR2融合或重组。开放标签2期研究招募了局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者在吉西他滨化疗中进展或对吉西他宾化疗不耐受。为了有资格参加试验，患者必须患有携带FGFR基因融合或重排的肿瘤。

试验由3个队列组成：FGFR2基因融合/重排患者（队列1；n=120）；具有FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变的患者（队列2；n=20）那些FGFR2基因融合的患者；在之前用选择性FGFR抑制剂（非英菲格拉替尼）治疗后有进展（队列3；n=20）。所有入选患者在每28天的治疗周期中接受125mg口服单剂英菲格拉替尼，每天一次，共21天。

试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存率、疾病控制率、最佳ORR、总体生存率、安全性和药代动力学。试验结果显示，在108名接受过至少1次晚期胆管癌治疗的患者中，英菲格拉替尼的客观响应率（ORR）为23%（95%CI，16%-32%），应答的中位持续时间（DOR）为5.0个月（95%CI，3.7-9.3个月）。亚组分析发现，接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％。所有患者的中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。关于安全性，任何级别的最常见的治疗紧急AE（TEAE）是高磷血症、眼部疾病、口腔炎和疲劳。其他常见的3/4级TEAE包括口腔炎、低钠血症和低磷血症。

该研究观察了使用英菲格拉替尼治疗后肿瘤缩小的患者的百分比。但没有与任何其他治疗方法进行比较。在EMA评估了来自该公司的初始信息并为该公司准备了问题后，该申请被撤回。该公司在撤资时没有回应这些问题。EMA指出，该公司仍需证明该药物的益处大于风险。没有足够的证据表明它对肿瘤有效，有许多严重的副作用，还有关于药物如何通过和在体内代谢的问题。

在通知EMA撤回申请的信中，Helsinn Birex表示，在重新评估了其监管和业务战略后，已决定停止药物的开发。

关于胆管癌FGFR2突变

FGFRs是一个由四种受体酪氨酸激酶组成的家族，通过细胞迁移、增殖和存活等多种机制在胚胎发生和器官发生中发挥关键作用。在一些实体肿瘤中，如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌、尿路上皮癌和黑色素瘤中已经发现了包括FGFR信号受损、基因扩增、FGFR融合和突变在内的改变。此外，FGFR融合或重排在胆管癌中发挥着关键作用，大约15%的肝内胆管癌病例中发现了这些基因融合。

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