想长寿？看“肠道”性别！吕宇轩博士等开创性发现改变肠道性别能延长个体寿命

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在全世界范围内，男性的平均寿命都显著低于女性，在某些地区男女平均寿命差异甚至超过10年 。这种生存寿命的性别差异，在动物界中也同样被观察到。有趣的是，研究人员观察到阉割的公绵羊比起正常公绵羊的具有更年轻的“表观遗传衰老时钟”。换句话说，通过阉割去除雄性激素，让公绵羊雌性化，能够延长它们的寿命。对古代宦官寿命的研究也发现了类似结论，例如朝鲜王朝（公元1392-1910年）的太监平均寿命比正常男性长14-19年。而在中国，历代帝王平均寿命只有40岁，而服侍他们的太监平均寿命却高达71岁。

难道对广大男性同胞来说，“欲得长生，必先自宫”？

2022年12月2日，德国马普衰老所吕宇轩博士等人在 Nature Aging 期刊发表了题为：Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin 的研究论文。

该研究揭示了两性之间寿命差异的原因和对抗衰老药物反应不同的关键生物机制。同时，通过巧妙的实验设计，在衰老模型果蝇上发现了通过转换肠道的性别能延长个体的寿命。

该研究提出了一个可行的延长寿命的解决方案，希望能让想要延长寿命的男士们安心放下手中的小刀。

吕宇轩博士

在前往德国马普衰老生物学所工作前， 吕宇轩 在中山大学完成了本硕博的学习，在硕博期间，他在 昆虫生化专家 徐卫华 教授研究组利用昆虫滞育 （冬眠） 作为一种长寿模型，研究如何通过改变自身代谢水平来延长寿命。

该论文的第一兼通讯作吕宇轩博表示，两性不仅在寿命长度和衰老相关疾病发病率有明显不同，而且在对很多已知有“抗衰老”成效的饮食、药物、基因疗法都表现出令人惊讶的差异。比如，许多研究显示，雌性小鼠和果蝇对抗衰老药物雷帕霉素反应更好，相对于雄性获得更为显著的寿命延长效果。反之，包括阿卡波糖等其它几种抗衰老药物则基本上只对雄性小鼠有作用。我们希望通过整合两性各自的独特优势，令男性能活得和女性一样长，而老年女性则能像同龄男性一样健康。为了实现这一点，必须尝试一些新颖的延寿疗法。

2022年8月30日，吕宇轩博士等在 Nature Aging 期刊发表论文 【2】 ，发现雷帕霉素的抗衰老作用可以通过在生命早期的短期治疗来实现，而不会出现长期用药时可能出现的副作用。

这项研究提出了一种 “懒人版”抗衰老救星 ：在青壮年早期短暂服用 雷帕霉素 （Rapamycin） 能获得与长期终身服用该药物类似的延长寿命和减少衰老相关疾病的效果。 吕宇轩 博士告诉《生物世界》， 无论从安全性，实用性，还是从经济角度来说，开发出适合的短期治疗衰老方案是未来趋势。这个短期雷帕霉素方案，可能会是广大不愿意大半辈子管住嘴或长期花资金购买抗衰老产品人士的救星。

众所周知，性别差异是一个非常重要的科学问题，但由于两性之间生理学和社会学差异的复杂性，包括在性染色体、性激素含量和社会行为上的不同，要找出调控对外界包括抗衰老药物反应不同性别差异的关键生物机制实属于“超纲难点”。因此，研究团队尝试利用衰老经典动物模型果蝇来挑战这一科学难题。

前文提到，雌性果蝇比起其雄性同伴活得更长，并且雷帕霉素对其有更显著的寿命延长作用。令人惊奇的是，研究团队观察到饲喂雷帕霉素对雌雄果蝇体内的雷帕霉素经典下游分子信号（p-S6K）水平都有相同的下调效果，说明两性间衰老的延长效果差异很可能不是因为药效动力学（PD）原因（图1）。

图1.雷帕霉素只对雌性果蝇起到寿命延长效果，即使药物对雄性有着与雌性相同的下游信号抑制效果

有意思的是，虽然雌性果蝇活得更长，但在老年时的肠道肿瘤发生率显著性地比同龄的雄性要高。说明雌性虽活得久，但在老年过程中却需要忍受更多的老龄化疾病“折磨”。而雷帕霉素能有效的降低老年雌性的肠道肿瘤发生率，使其达到与没有喂食雷帕霉素的老年雄性水平。可是，雷帕霉素并不能显著改善原来就比较健康的老年雄性肠道（图2）。

图2.雌性果蝇在老年时更容易得肠道肿瘤，而喂食雷帕霉素能有效的降低老年雌性的肠道肿瘤发生率，使其达到与正常老年雄性的水平

进一步发现，雌性果蝇肠道的细胞自噬水平相对雄性来说较低，同时两性间肠道细胞自噬水平差异与肠道细胞中的组蛋白蛋白含量密切相关。建立在研究团队去年的研究发现基础上，他们通过一系列相关实验验证发现肠道中组蛋白-自噬信号途径可能是控制两性对抗衰老药物反应不同的关键。另外，研究团队也调查了近几年很火的肠道微生物群在衰老中的变化。发现雄性肠道具有比雌性高出一个数量级的差异，暗示了肠道微生物群可能也对两性生物差异有一定影响。但是，结果也表示雷帕霉素延长寿命的效果可能不是因为肠道中微生物群的作用 （图3） 。

图3.肠道中组蛋白蛋白水平展示出性别差异和对雷帕霉素处理后不同的反应，反之肠道微生物群只展示出性别差异

最后，研究团队运用巧妙的遗传学手段，在不改变果蝇整体性别和影响其生殖能力的前提下，使肠道细胞性别转换，培育出具有异性肠道的超级果蝇。令人兴奋的是，原本对雷帕霉素没反应的雄性，在获得雌性肠道后对雷帕霉素有显著反应，能延长约10%的寿命，且其体态和生殖能力并没有受到影响。而另一方面，获得雄性肠道的雌性即使在不使用药物的情况下也同样能长寿，其寿命能达到与普通使用雷帕霉素延寿的雌性一样。

图4. 通过被精确转换肠道细胞性别而具有异性肠道的果蝇能获得长寿的好处。

总而言之，这项研究不仅揭示了控制衰老寿命和对药物反应这些性别差异的关键因素，也突破性发现仅仅转换肠道的性别就能延长个体寿命。该论文的资深作者 Linda Partridge 教授表示， 性别可能是抗衰老药物有效性的一个决定性因素。了解具有性别特异性治疗药物的反应过程将推动个性化医疗更好的发展。

参考文献 ：

1. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00308-7

2. https://www.nature.com/articles/s43587-022-00278-w

3. https://elifesciences.org/articles/62233