全面认识TCR-T细胞治疗：(3)TCR-T治疗靶抗原的选择

上一期 //全面认识TCR-T细胞治疗// 中介绍了TCR的结构以及TCR对pMHC的识别。本期，我们将进一步学习TCR-T细胞治疗靶抗原的选择，这将是该领域未来数年的重要努力方向。

TCR-T细胞治疗靶抗原的选择

如前文所说，TCR-T细胞识别肿瘤细胞的基础是识别抗原加工后产生的pMHC。因而，抗原的特异性决定了TCR-T细胞杀伤的准确性。理想的肿瘤抗原应选择性地表达在肿瘤组织中，而在正常组织中不表达，以免引起自身免疫反应。同时，靶向抗原应具有免疫原性，以便引发有效的抗肿瘤免疫反应。TCR-T细胞治疗的靶向抗原选择将是这一领域未来数年的重要努力方向。

肿瘤抗原的识别是TCR-T细胞治疗的重要决定因素。较为理想的TCR-T细胞靶抗原是肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen，TSA）。这类抗原只存在于肿瘤细胞中，而在正常细胞和组织中不表达。TSA主要是基因突变产物。从理论上讲，TSA是TCR-T细胞治疗的理想靶点。TSA的肿瘤特异性意味着不存在免疫自身耐受，针对TSA的免疫反应不会损伤正常组织。但是，寻找以TSA为靶点的TCR研究中存在一些问题。一方面，基因突变产生的抗原肽的免疫原性相对较弱，难以分离到高亲和性TCR；另一方面，TSA往往是个体肿瘤特有的，甚至是个体肿瘤某个时间内特有的，靶向此类抗原，需要非常个体化的TCR-T细胞制备流程，目前很难在临床治疗中应用。上述原因导致靶向TSA这一策略的应用受到极大限制。因此，被称为肿瘤相关抗原（tumor associated antigen，TAA）的一类蛋白质分子是目前TCR-T细胞研究的主要抗原靶点。下面就TCR-T细胞研究中的靶点选择做一简单介绍。

一、新抗原

新抗原（neoantigen）源于肿瘤细胞基因突变或畸变而来的蛋白质分子。这些蛋白质分子只表达在肿瘤细胞而不表达于正常细胞，且可被MHC分子递呈。新抗原是非常理想的治疗靶点，然而新抗原的产生具有个体特异性，需要对单个患者进行新抗原鉴定以及TCR序列分离。这种个体化治疗流程极大地限制了新抗原特异TCR-T细胞的临床应用。但是，如果能够分离出识别肿瘤驱动基因常见突变的TCR序列，将提高以新抗原为靶点的TCR-T细胞治疗的现实可行性。随着测序通量的提升和测序成本的降低，新抗原在TCR-T细胞治疗中的应用将愈加广泛。

二、过表达抗原

此类抗原在肿瘤细胞和正常细胞中均有表达，但在肿瘤细胞中的表达量较高。尽管肿瘤中存在大量的过表达抗原，但是该类抗原并不都是理想的TCR-T细胞治疗靶点。一方面，此类抗原属于自体蛋白分子，难以分离出反应性TCR；另一方面，TCR-T细胞具有较强的细胞毒性，以这类非特异性抗原为靶点往往会产生脱靶效应（on target / off tumor），产生不良后果。CAR-T细胞实验已经证明以此类抗原为靶点进行治疗的安全性难以保证，因而，过表达抗原不是TCR-T细胞研究领域的主要关注点。

三、肿瘤-睾丸抗原

肿瘤-睾丸抗原（cancer/testis antigen，CT抗原）也被称为癌睾抗原，这些抗原在除睾丸和胎盘外的正常组织中不表达，但在多种肿瘤中常有表达，具有高度肿瘤特异性和较强的免疫原性。已经鉴定了超过110种的CT抗原，分属于MAGE、BAGE、GAGE、SAGE、HAGE、SSX、SCP1、LAGE及NY-ESO-1等十余个基因家族。CT抗原是一类较为理想的TCR-T细胞治疗靶点。靶向肿瘤相关CT抗原的T细胞能够选择性地清除肿瘤细胞，且避免或减少对正常组织的毒性。其中，研究较多的是MAGE-A、MAGE-B、MAGE-C和NY-ESO-1家族蛋白分子。目前，CT抗原是TCR-T细胞研究中的主要靶点。

四、组织分化抗原

此类抗原仅在肿瘤细胞和某些正常细胞或组织中表达，以此为靶点会对正常组织造成损伤，但这些损伤往往不是致命性的。此类抗原中较著名的是黑色素瘤分化抗原，包括Melan-A、Mart-1、gp100、gp75、TRP21及TRP22等。黑色素瘤分化抗原仅表达于黑色素瘤和黑色素细胞，多数为HLA-A2所递呈。近年来发现的一些肺癌抗原也具有组织特异性，也可被归为组织分化抗原。

五、病毒抗原

这类肿瘤抗原来源于致癌病毒。正常细胞被病毒感染并恶性转化后，能够合成病毒多肽，进而将病毒多肽抗原递呈到细胞表面被T细胞识别。虽然此类抗原具有较好的免疫原性，但往往正常细胞也会被病毒感染并递呈此类抗原，这就导致TCR-T细胞靶向此类抗原时将攻击正常细胞，可能造成大范围组织损伤，产生严重的不良反应。

六、其他

目前，TCR-T细胞靶抗原的研究多集中在能够被HLA-A2递呈的多肽抗原，这就导致能够找到的理想肿瘤特异性或相关抗原较少，仅在黑色素瘤等几类肿瘤中鉴定到可被T细胞识别的肿瘤抗原，而在绝大多数肿瘤中仍未找到可用的理想抗原。而且，实体肿瘤细胞常常低表达或不表达HLA-I类分子，不能有效递呈自身抗原，这就给寻找HLA-A2限制性的抗原增加了困难。在未来的研究中，除了要继续寻找HLA-I类分子限制性的蛋白抗原外，还要研究HLA-II类分子递呈的蛋白抗原。此外，还应该关注蛋白抗原外的其他抗原，例如多糖与脂类抗原。CAR-T细胞研究证明靶向非传统抗原靶点也能够取得很好的治疗效果。

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