贾继东教授：结缔组织病与肝脏损害

结缔组织病（CTD）是免疫介导的慢性炎症性疾病，可累及多个器官或系统。

肝脏不仅具有重要的代谢功能，同时也参与免疫应答和维持对自身分子的免疫耐受。从某种意义上来说，肝脏既是免疫器官，也是自身免疫反应的攻击目标之一。

在2022东北三省肝病感染病学术论坛中，首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授分享了结缔组织病与肝脏损害，肝胆相照平台特将精华整理成文，以飨读者。

一、CTD累及肝脏

CTD是免疫介导的慢性炎症性疾病，可累及多个器官或系统。CTD累及肝脏的表现多样，可以分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝脏血管受累型三种类型（表1）。

表1 常见结缔组织病累及肝脏的特点肝细胞损伤型为主

系统性红斑狼疮（SLE）累及肝脏会导致SLE相关性肝炎，也被称为狼疮性肝炎（LH）。SLE累及肝脏所致的轻度肝功能异常与SLE活动有关，其发病机制尚不清楚，可能与免疫复合物在肝内沉积以及血管炎有关。疾病诊断需排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等其他疾病所致肝功能异常。

LH的血生化特点以转氨酶轻度升高为主，不同的研究数据显示，SLE患者在疾病进程中肝脏损伤的发生率在20%-70%。LH的诊断需要与最初曾被称为“狼疮样肝炎”（lupoid hepatitis）的自身免疫性肝炎（AIH）相鉴别（表2）。中等剂量以上泼尼松有助于狼疮性肝炎的缓解以及避免复发（图1）。

图1 激素治疗对LH有效

胆汁淤积型肝损伤为主

类风湿关节炎患者碱性磷酸酶（ALP）升高的比例在7.5-50%之间、γ-谷氨酰转移酶升高的比例在4.3%-77%之间。转氨酶升高较为少见。风湿关节炎患者胆源性ALP升高与疾病活动有关。

肝脏血管受累为主

SLE、原发性干燥综合征、结节性多动脉炎、Felty综合征[中性粒细胞减少症、脾肿大和类风湿性关节炎（RA）三联征]、抗磷脂综合征均可出现肝脏血管受累，可表现为门脉肝窦血管疾病或结节性再生性增生。目前的报道以个案报道为主。

病例：患者男性，42岁。37岁时左下肢深静脉血栓形成，39岁及42岁时出现肺栓塞、门静脉海绵样变、门静脉主干及肠系膜上静脉显示不清（图2）。患者抗心磷脂抗体、抗β糖蛋白抗体升高，最终诊断为抗磷脂综合征，合并门静脉血栓形成及布加综合征。

图2 抗磷脂综合征患者CT表现

二、CTD合并原发肝脏疾病

CTD可以合并多种原发性肝脏疾病，尤其是AIH、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病（ALD）（表3）。这些疾病的诊断主要依靠国内外指南，同时合并CTD。

三、CTD与ALD相互存在“特异性抗体”

在临床上，部分CTD患者往往同时有ALD相关抗体阳性，但这并不一定意味着同时存在两种疾病。一项多中心研究显示，22%的原发性干燥综合征患者、17%的SLE患者、10%的RA患者和8%的硬皮病患者血清中存在PBC的特异性抗线粒体抗体（AMA）[1]。在272例SLE患者中，PBC相关抗体阳性率为9.6%（n=26），AIH相关抗体阳性率为5.5%（n=15）[2]。另外，AIH/PBC诊断标准可能不适用于SLE患者。这是由于SLE本身就存在自身抗体阳性及免疫球蛋白升高，如果使用AIH评分系统，则达到AIH可能诊断的比例会很高。近期有研究回顾了287例SLE患者，在没有肝组织活检的情况下，40例（13.9%）达到了AIH简化标准的可能诊断，但是经肝组织病理学检查确诊为AIH的只有8例（2.8%）[3]。

同样的，一些ALD患者也可能同时存在抗Sm抗体、抗dsDNA抗体、抗环瓜氨酸肽抗体等CTD相关抗体阳性。

病例：患者女，29岁，以反复肝功能异常2年入院。患者ALT/AST 582/548U/L，ALP/GGT 274/232U/L，lgG 4170，AMA 1:320，AMA-M2 56，ANA 1:320，dsDNA 879(6分) ，WBC 3.37*109/L(3分)。

诊断：AIH? AIH+PBC+SLE?

治疗：甲强龙40mg*5天后ALT/AST降至79/46U/L。因此，患者诊断为AIH，并没有合并PBC及SLE。

四、治疗CTD药物所致肝损害

治疗CTD的药物包括非甾体抗炎药、传统的改善病情的抗风湿药（如甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺等）以及生物制剂。常用相关药物的肝损伤特点及预后如表4所示。

总之，CTD与肝脏的关系比较复杂。对于原因不明的肝损伤，需要通过有针对性的病史采集和体格检查以及相应的实验室、影像及病理学检查，仔细判断肝损伤与CTD的关系，以做出精准的鉴别诊断，减少或避免误诊误治。

专家简介

贾继东 教授

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 教授、主任医师 首都医科大学肝硬化与门脉高压诊疗及研究中心 主任 中国医师协会消化医师分会肝病专业委员会主任委员

中华医学会肝病学分会主任委员（2006－2012）

亚太地区肝病学会主席（APASL 2009－2010）

国际肝病学会主席（IASL 2013-2016）

中国肝炎防治基金会副理事长（2010-2020）

先后担任Hepatol Int、Liver Int、 JGH、 JCTH、《中华肝脏病杂志》、《临床肝胆病杂志》及《肝脏》等国内外杂志的副主编及共同主编

作者/肝胆相照平台 审校/贾继东教授

参考文献  

[1] Zurgil N, Bakimer R, Moutsopoulos HM, et al.Antimitochondrial(pyruvate dehydrogenase) autoantibodies in autoimmune rheumatic diseases[J].J Clin Immunol, 1992, 12(3): 201-209  

[2] Ahmad , R Heijke, P Eriksson , et al.Autoantibodies associated with primary biliary cholangitis are common among patients with systemic lupus erythematosus even in the absence of elevated liver enzymes[J].Clin Exp lmmunol. 2021;203:22-31.  

[3] Heijke R, Ahmad A, Frodlund M, et al. Usefulness of clinical and laboratory criteria for diagnosing autoimmune liver disease among patients with systemic lupus erythematosus: an observational study[J]. J Clin Med, 2021, 10(17): 3820.  

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