《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——家族遗传性肿瘤研究进展篇

ONCOLOGY

# 家族遗传性肿瘤 #

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会 

概述

近期数据表明中国每年新发肿瘤457万左右，其中大约5%-10%的肿瘤是由易感基因致病性胚系突变所致。这些肿瘤常呈现家族聚集现象，具有发病早、多个原发病灶，且患者可能罹患多个瘤种等临床特点。携带易感基因致病性突变的家族遗传性肿瘤患者常以常染色体显性遗传的方式遗传给下一代，严重威胁家系成员的健康。因此家族遗传性肿瘤的诊断、治疗和干预策略不同于散发性肿瘤。随着近年来分子技术的提高和肿瘤易感基因的发现，通过遗传咨询和基因检测，指导家族遗传性肿瘤家系制定个体化的医疗决策也逐渐成为可能。下面就围绕常见的家族遗传性肿瘤：乳腺癌、卵巢癌、大肠癌、胃癌等在2021年的主要研究进展分别做一简要概述。

1.家族遗传性乳腺癌诊疗进展

1.1 国内乳腺癌易感基因研究数据逐步积累

2021年两项大样本病例对照研究分析了欧美人群总计超过近18万例的乳腺癌易感基因突变数据显示，BRCA1和BRCA2的致病胚系突变增加至少5倍以上的乳腺癌发病风险，TP53和PALB2的致病突变增加3-5倍的乳腺癌发病风险；而ATM、CHEK2、BARD1、RAD51C、RAD51D等是中低度外显率的乳腺癌易感基因，且不同易感基因突变的乳腺癌也表现出独特的乳腺癌分子分型[1, 2]。 国内研究数据显示中国乳腺癌中BRCA1/2 致病性胚系突变率为5.3%，其中家族性乳腺癌患者中为18%[3]。BRCA1/2突变携带者70岁累积乳腺癌发病风险分别为37.9% 和36.5% [4]。对侧乳腺癌10年累积风险分别为15.5%和17.5%，是非突变携带者的4～5 倍[5]。病例对照回顾性研究分析，TP53、BRCA1、BRCA2和PALB2是中国女性高外显率的乳腺癌易感基因，增加超过5倍以上的乳腺癌发病风险，ATM、BARD1、CHEK2和RAD51D中度易感（OR在2-4之间）[6]。BRCA1突变和PABL2突变乳腺癌中分别有58%、23%的比例表现为三阴性乳腺癌，显著高于非突变人群[3, 7]。

1.2 BRCA1/2突变乳腺癌患者手术选择及靶向治疗

BRCA1/2突变患者能否进行保乳手术，现有长期随访的回顾性研究显示，与接受乳房全切术的患者相比，BRCA 突变患者保乳治疗后的总生存和乳腺癌特异生存无统计学差异[8]。国内一项大样本回顾性队列研究（N=8396，中位随访7.5年），BRCA1/2突变患者保乳术后与全切术后的乳腺癌特异生存、总生存、无复发生存和无远处复发生存均无显著差别，并且同侧乳腺复发率在不同手术组间也未见差异[9]。国际指南和我们国内专家的共识认为BRCA突变状态并非保乳治疗的禁忌症，但应充分告知患者同侧新发乳腺癌风险和对侧乳腺癌风险增加，患者需权衡利弊。 靶向治疗方面，2021年6月公布的OlmpiaA III期临床研究，其中期结果进一步证实了PARP抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用[10]，中位随访2.5年的分析结果显示，奥拉帕利组与安慰组相比，无浸润疾病生存和无远处疾病生存均得到显著改善，3年无浸润病变生存提高了8.8%(85.9% vs. 77.1%，P<0.001)。根据此研究结果，美国NCCN乳腺癌临床指南和美国ASCO-ASRO-SSO遗传性乳腺癌临床诊疗指南均进行了相应的推荐更新。该临床研究不仅奠定了PARP抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗的重要地位，未来也将推动更多乳腺癌患者的BRCA1/2基因检测。

2.家族遗传性妇科肿瘤诊疗进展

妇科遗传性肿瘤主要集中于遗传性卵巢癌和Lynch综合征相关的内膜癌。继2020年ASCO发布上皮性卵巢癌胚系和体系的指南[11]后，多家学术团体也发表了BRCA基因检测和卵巢癌的共识或指南。一项欧洲的指南对卵巢癌一项治疗中BRCA和同源重组（HRR）缺陷状态进行专家总结，包括：BRCA和HRR缺陷的检测价值、谁应该受检测；发展新的、更好的HRR检测的重要性；非BRCA同源重组基因和错配修复基因（MMR）检测的价值在于预测临床风险，而不是用于预测PARPi治疗效果；谁应该为患者提供咨询和检测等[12]。其他新发表的文献还包括法国的指南[13]，中华医学会关于BRCA数据解读的共识[14]以及卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[15]，中国抗癌协会有关同源重组缺陷临床检测和应用的共识[16]、遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识[17]和上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识[18]。Lynch综合征相关的内膜癌主要进展还是在突变基因相关癌症风险的数据更新中[19]。一般认为PMS2突变并不增加卵巢癌的风险。另外，一项泛癌肿的研究发现，高微卫星不稳定（MSI-H）和MMR缺陷患者中50%仍然是子宫内膜癌和结直肠癌，MSI和MMR检测的符合率达到98.2%[20]。 PARP抑制剂Rubraca治疗BRCA突变卵巢癌显著延长PFS。2021年第52届美国妇科肿瘤学会（SGO）妇女癌症年会中，一项III期ARIEL4研究结果首次展示了口服PARP抑制剂Rubraca（rucaparib）治疗卵巢癌的研究结果：在先前接受过2种或多种化疗方案、携带有害BRCA突变、晚期、复发性卵巢癌患者中，与标准化疗（包括以铂类为基础的化疗）相比，Rubrac显著改善了PFS(7.4个月 vs. 5.7个月)[21]。

3.家族遗传性结直肠癌诊疗进展

3.1  Lynch综合征患者结肠癌的化学预防和疫苗研发

服用阿司匹林可以有效降低Lynch综合征患者罹患结肠癌的风险。CAPP2研究显示，每日服用600 mg阿司匹林至少2年，可显著降低Lynch综合征患者结直肠癌风险(HR 0.56;95%CI 0.34-0.91)，且不增加不良事件发生率[22]。因此，2021年起NCCN指南推荐所有Lynch综合征患者都应考虑口服阿司匹林以降低结肠癌风险。正在进行中的CAPP3研究拟探索阿司匹林不同剂量和服药时长的预防效果。另一项I期临床研究则显示，相较于安慰剂组，萘普生口服可以激活Lynch综合征患者结肠黏膜中的驻留免疫系统，毒性安全可控；并在小鼠模型证实萘普生可以抑制肿瘤生长，延长生存，有望成为今后新的化学预防药物[23]。 Lynch综合征患者体内积累的肿瘤相关基因移码突变可以产生具有免疫原性的移码肽（FSP）。近期针对MSI-H结直肠癌的I/IIa期临床试验证明了FSP疫苗的安全性和免疫原性[24]，进一步临床前研究显示，接种基于4种共享FSP新抗原组合而成的疫苗，可显着增加FSP特异性适应性免疫，减少肠道肿瘤负担，并延长总生存期[25]，有望成为Lynch综合征肿瘤预防的新策略。

3.2 息肉病综合征新易感基因的发现

尽管有近1/3的结直肠癌可归因于遗传因素，但只有5%左右的患者可以检测到明确的致病变异。近年来一些新的息肉病综合征相关易感基因被逐渐发现。POLE/POLD1变异可以导致DNA双链断裂并表现出显性遗传，其发生在校对外切酶域内的变异是主要致病位点。具有致病变异和疑似致病变异杂合子携带者，截止70岁结直肠癌发病风险分别为90%和50%，子宫内膜癌发病风险分别为75%和25%[26]。NTHL1在碱基切除修复通路中起关键作用，最常见的NTHL1致病变异是p.Gln90*。胚系双等位基因NTHL1 p.Q90*变异的个体可以引发NTHL1相关肿瘤综合征，导致结直肠癌、乳腺癌、腺瘤性息肉病等终生风险增加[27]。

4.家族遗传性胃癌诊疗进展

2021年NCCN胃癌指南未对建议筛查胃癌易感基因进行补充或调整，仍建议主要筛查CDH1，APC，SMAD4，BMPR1A，STK11，TP53和MMR基因。此外，NCCN胃癌指南还列出一些可能与胃癌发病风险有关的易感基因及其综合征，但提出对此类基因进行筛查的证据尚不充足，因此仅供临床参考。IGCLC于2020年更新了HDGC肿瘤易感基因筛查标准，明确将CTNNA1作为CDH1胚系致病变异检测阴性患者的补充检测基因[28]。此外，2021年JAMA Surgery杂志发表的一篇综述指出，基于临床研究结果，PALB2也应列入胃癌遗传易感基因筛查范围[29]。同时，基于2019年的两篇研究成果，男性和女性CDH1胚系致病变异携带者胃癌发病风险分别更新为37%-42%和25-33%，而女性携带者罹患乳腺小叶癌的风险为42%-55%[30, 31]。 CDH1是首个被发现与HDGC密切相关的遗传易感基因，目前已发现155种CDH1胚系致病变异[32]。普遍认为，E-钙黏蛋白正常功能失活是产生大量粘膜下印戒细胞癌的前提，但此时癌细胞处于惰性状态，直到由表观遗传或遗传因素引起的“二次打击”导致的杂合性缺失出现，才激活癌细胞的侵袭和转移能力[28]。但迄今为止导致印戒细胞癌发展与恶化的特定分子机制仍未被证实。因此，引起CDH1胚系变异携带者发生胃癌的表观遗传和遗传学分子机制仍需大量基础实验和转化研究来证实。此外，探索能够准确识别早期病变的分子标志物可有效协助临床进行早期诊断，以及制定相应临床干预方案。同时，在设计临床研究时，需考虑特定人群的发病风险，并对患者进行系统风险分层，以便做到有效监测，及必要时通过手术干预降低癌症风险。

【主编】

解云涛    北京大学肿瘤医院

【副主编】

吴   鸣    北京协和医院

丁培荣    中山大学附属肿瘤医院

贾淑芹    北京市肿瘤防治研究所

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