《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——胃肠间质瘤未来展望篇

ONCOLOGY

# 胃肠间质瘤 #

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会 

概述

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，也是迄今为止靶向药物治疗最成功的实体肿瘤。C-KIT基因及PDGFRA基因突变所引起的KIT蛋白/PDGFR蛋白功能的改变在多数GIST发病中起重要作用，靶向药物与外科手术的联合成为GIST治疗的基石，治疗效果不断提高，但是仍有很多的问题待解决。 2021年有超过360篇文献发表，虽然没有类似瑞派替尼、阿伐替尼这样震撼的新药研发上市，并且瑞派替尼二线挑战舒尼替尼失败、靶向GPR20研究失败等挫折，但是仍然有很多的研究增加了我们对这个疾病的认识，解决了一些困扰我们的诸如外显子9突变辅助治疗、SDH缺陷型治疗、直肠GIST治疗模式等临床方面的难题，并且对耐药、发病机制等关键问题做出了有益的探索。虽然缓慢，但是一直在进步。

1.围绕新型TKI的作用特点开展新适应症临床研究

瑞派替尼与阿伐替尼尽管在两项III期研究中未能达到预期终点，但仍显示出在其他方面的特点与优势，特别是两个药物的客观缓解率对比传统二三线药物获得了更高的数据[1,2]，这意味着可能有更多的晚期GIST患者经过药物治疗获得转化手术的机会以进一步延长生存。因此，围绕两个新药，如何设计并开展科学合理的新辅助或转化治疗研究是GIST综合治疗领域关注的热点。此外，作为具有较强同时广谱的KIT抑制剂瑞派替尼，依旧未能在GIST治疗中获得更加理想的效果，仍需探索更合理的应用方式和适用人群。

2.新靶点探索与新药研发在转移性胃肠间质瘤治疗中仍具有巨大需求

转移性GIST治疗药物选择仍处于明显匮乏的局面，特别是缺乏伊马替尼耐药后的精准靶向治疗药物，这使得在胃肠间质瘤中挖掘、验证新靶点具有重要的意义。新药研发仍集中在两个领域，一是经典的kit/PDGFRA信号通路，围绕继发基因突变的特异性抑制或广谱性抑制；另一是kit/PDGFRA之外的其他与GIST发生发展相关的重要基因或通路。目前所发现的GPR20、CDK1等[6,7]，部分已研发出相应的新药，并开始早期临床研究。

3.免疫检查点之外的新的免疫治疗方法需要在转移性GIST中开启探索

无论是单药还是双免或是联合TKI，免疫检查点抑制剂均为在转移性GIST治疗中取得关键性突破[5,8]，这可能与GIST缺乏新抗原的免疫微环境有关。因此，传统的免疫检查点抑制剂已经很难在GIST中取得满意疗效，因此调整免疫治疗研究方向就必然成为选择之一。随着免疫技术在基础研究领域的不断创新与完善，以嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy, CAR-T）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞免疫疗法（Chimeric antigen receptor natural killer cell immunotherapy, CAR-NK）、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（Tumor infiltration lymphocytes, TILS）为代表的细胞免疫治疗技术、肿瘤mRNA疫苗技术日臻成熟，已经具备了在转移性GIST中开展临床研究的条件，有可能成为GIST免疫治疗取得突破的方向。

4.探索现有药物和其他治疗方法的优化组合

当新的药物研发比较困难的时候，如何更好地利用手中现有的武器就变得尤为重要。一型TKI和二型TKI、针对不同突变位点的药物的组合、药物与手术、药物与其他局部治疗、甚至药物与腹腔热灌注等治疗之间的合理、高效的组合应用有可能让一部分患者获益，值得在充分分析作用机理基础上开展动物和临床研究。  

总结

在过去的2021年，除了前述的研究进展外，还有很多的学者在GIST这个领域做出了积极的探索，在发病新机制、免疫微环境、疑难部位外科治疗、预后判断因素、新的靶向药物的合理应用、耐药患者外科治疗、SDH缺陷型GIST诊治等很多方面都有对研究或临床方面有参考价值的研究公布，并且有多位大牛在GIST诊治方面做了多篇高质量的综述，非常值得学习。当然仍然有很多的难题等待着去攻克解决。

【主编】

李  勇      河北医科大学第四医院

【副主编】

曹   晖    上海交通大学医学院附属仁济医院

何裕隆   中山大学附属第七医院

梁   寒    天津医科大学肿瘤医院

李   健    北京大学附属肿瘤医院

秦叔逵   南京金陵医院

沈   琳   北京大学附属肿瘤医院

叶颖江  北京大学附属人民医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

高志冬   北京大学附属人民医院

揭志刚   南昌大学附属第一医院

刘秀峰   东部战区总医院

沈坤堂   复旦大学附属中山医院

王   坚    复旦大学附属肿瘤医院

汪   明    上海交通大学医学院附属仁济医院

吴   欣    解放军301医院

于吉人   浙江医科大学附属第一医院

翟   刚    山西省肿瘤医院

张   波    四川大学华西三亚医院

张洪伟   无锡明慈心血管病医院

张   鹏    华中科技大学同济医学院附属协和医院

张信华   中山大学附属第一医院

赵    群   河北医科大学第四医院

赵雪峰   河北医科大学第四医院

参考文献

[1]Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2022,33(1):20-33.

[2]Kang YK, George S, Jones RL, et al. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study. J Clin Oncol, 2021,39(28):3128-3139.

[5]Jian L. Efficacy and Safety of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Analyses of a Single-arm, Phase 2 Trial .

[6]Lu X, Pang Y, Cao H, et al. Integrated Screens Identify CDK1 as a Therapeutic Target in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. Cancer Res, 2021,81(9):2481-2494.

[7]Singh AS, Hecht JR, Rosen L, et al. A Randomized Phase II Study of Nivolumab Monotherapy or Nivolumab Combined with Ipilimumab in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. Clin Cancer Res, 2022,28(1):84-94.

[8]Iida K, Abdelhamid Ahmed AH, Nagatsuma AK, et al. Identification and Therapeutic Targeting of GPR20, Selectively Expressed in Gastrointestinal Stromal Tumors, with DS-6157a, a First-in-Class Antibody-Drug Conjugate. Cancer Discov, 2021,11(6):1508-1523.