《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——胃肠间质瘤研究进展篇

ONCOLOGY

# 胃肠间质瘤 #

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会 

概述

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，也是迄今为止靶向药物治疗最成功的实体肿瘤。C-KIT基因及PDGFRA基因突变所引起的KIT蛋白/PDGFR蛋白功能的改变在多数GIST发病中起重要作用，靶向药物与外科手术的联合成为GIST治疗的基石，治疗效果不断提高，但是仍有很多的问题待解决。 2021年有超过360篇文献发表，虽然没有类似瑞派替尼、阿伐替尼这样震撼的新药研发上市，并且瑞派替尼二线挑战舒尼替尼失败、靶向GPR20研究失败等挫折，但是仍然有很多的研究增加了我们对这个疾病的认识，解决了一些困扰我们的诸如外显子9突变辅助治疗、SDH缺陷型治疗、直肠GIST治疗模式等临床方面的难题，并且对耐药、发病机制等关键问题做出了有益的探索。虽然缓慢，但是一直在进步。  

1.CACA GIST指南编写完成

为了更好地综合最新的医学证据，规范和指导临床诊疗工作，中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会集合了国内此领域的专家学者，参考CSCO胃肠间质瘤专委会和中国医师协会外科医师分会GIST专委会以及NCCN、ESMO、日韩等相关的指南规范，编写了中国抗癌协会胃肠间质瘤整合诊疗指南，并在2021年完成。这个指南的制定，必将进一步推动我国GIST诊疗和科研的发展，规范临床诊疗行为，引导推动临床及基础研究进展，造福更多的GIST患者。

2.2021 ESMO GIST指南公布

自2008年ESMO首次推出GIST诊疗指南以来，分别在2010年，2012年，2014年和2018年做出更新， 2021年9月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）联合欧洲罕见成人实体肿瘤参考网（EURACAN）以及欧洲遗传性肿瘤风险综合征参考网（GENTURIS）共同发布了GIST的诊断，治疗和随访临床实践指南[1]。指南由背景介绍、发病率和流行病学、诊断和病理/分子生物学、分期和危险度评估、局限性疾病的处理、进展期或转移性疾病的处理、随访以及方法学等章节构成，全面介绍了基于证据和专家推荐的GIST临床诊疗实践指南，以期为GIST的诊断，治疗和随访提供指导建议。本次最大的更新点在于围绕新上市的两个靶向药物阿伐替尼和瑞派替尼更新了相应的临床诊疗推荐。

3.两项新型分子靶向药物治疗胃肠间质瘤III期RCT研究均告失败

阿伐替尼与瑞派替尼是近几年在胃肠间质瘤领域涌现出来的最引入注目的两种新型酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs），分别被国际与我国批准用于PDGFRA18号外显子突变GIST与四线转移性胃肠间质瘤的治疗。两种新药同时开展了各自的III期临床研究拟向前推进药物的使用。在阿伐替尼对比瑞戈非尼三线治疗转移性GIST的研究中，阿伐替尼未能进一步改善无进展生存期（Progression free survival, PFS），仅在D842V突变亚组取得优势，同时阿伐替尼显出了更高的客观缓解率（17.1%对比7.2%）[2]。瑞派替尼在对比舒尼替尼二线治疗转移性GIST的III期研究中，同样遗憾未能进一步改善整体患者人群的PFS，但在KIT基因原发外显子11突变的GIST中显示出了优势趋势，同时瑞派替尼显示出更好的安全性数据[3]。两项III期研究的失败未能改变目前转移性胃肠间质瘤治疗的整体格局，但在局部领域显示出的优势可能成为后续深入开展研究的基础。

4.两种新型TKIs中国桥接试验数据令人振奋

阿伐替尼与瑞派替尼均在中国开展了国外上市研究的桥接试验，并基于此数据，获得在我国上市的批准。两项桥接研究的数据于2021年在会议上进行发布，显示出令人振奋的疗效与安全性数据。在2021年欧洲肿瘤学会胃肠肿瘤年会上报告的阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变GIST获得了70%的客观缓解率，全部患者都获得不同程度的肿瘤退缩，四线治疗GIST亚组中获得了5.6个月的PFS[4]，接近瑞派替尼四线治疗获批上市的PFS数据。在2021年结缔组织肿瘤学年会上报告了瑞派替尼四线治疗中国GIST患者的研究，客观缓解率达到18.4%，中位PFS7.2个月，无论是缓解率还是PFS，均超越了国际III期研究数据，显示中国患者在瑞派替尼治疗中可获得更好的生存益处，目前总生存期数据尚未获得最终结果[5]。

5.王跃祥教授团队发现细胞周期蛋白依赖性激酶1（Cyclin dependent kinase 1，CDK1）在晚期GIST中高表达而在早期GIST中不表达

CDK1高表达与GIST恶性度有关，且CDK1是维持晚期GIST包括伊马替尼耐药GIST所必需的，敲除CDK1会导致抑制细胞增殖。CDK1抑制剂对CDK1高表达的GIST中显著抑制细胞增殖，体内动物研究证实，CDK1抑制剂对伊马替尼耐药和敏感的小鼠移植瘤均具有抑瘤作用[6]。该研究结果提示，CDK1有望成为GIST的新治疗靶点，期待在临床试验中验证。

6.免疫治疗在胃肠间质瘤仍未取得突破

Journal of Clinical Oncology杂志2021年8月首次报道了胃肠间质瘤接受免疫治疗的前瞻性随机对照研究，在至少接受伊马替尼一线治疗失败的GIST中，评估纳武利尤单抗（N）或纳武利尤联合伊匹木单抗（N+I）的疗效。最终结果未能达到预设终点（N+I联合组客观缓解率提高15%）。两组的中位PFS分别仅有11.7周与8.3周，6月PFS率分别为26.3%与18.8%，但可观察少数有效病例（包括完全缓解病例）与长期有效患者[7]。研究最终未能正式N+I双免模式优于单免模式，同时，两组患者的整体临床获益均未能达到预期。

7. 新的GRP20偶联药物临床试验

Cancer discovery杂志2021.3发表一篇重要研究，显示GPR20，G蛋白偶联受体20，受FOXF1和ETV1调控，在GIST中表达率超过80%，除了在PDGRFA突变型的GIST中，其他GIST不论肿瘤部位、基因类型和治疗线数都呈现了高表达；新型抗GPR20抗体-拓扑异构酶I抑制剂偶联药物DS-6157a，在GPR20阳性表达的不同KIT突变GIST人源性肿瘤组织异种移植模型（patient-derived xenografts, PDXs）模型中显示出抗瘤活性，为GIST提供了一个新的治疗靶点与药物[8]。DS-6157a的临床前药代动力学和安全性数据支持其作为潜在的新型GIST疗法在已批准的TKI耐药、难治性或不耐受的患者中的临床开发。遗憾的是DS6157的GIST I期研究以失败告终，未能见到有效病例。DS-6157与GPR20还有更多值得我们深度挖掘的信息。

8.直肠GIST诊治在临床研究推动下发展

2021年有多篇重磅的关于直肠，尤其是直肠下段GIST治疗的文章发表，对于术前治疗、局部切除与根治性切除如何选择，哪个效果更好？术后辅助治疗如何进行等进行了积极的探讨[9-12]。研究认为：对于小于2cm的低位直肠GIST，局部切除可以改善术后转归同时获得可靠的肿瘤学安全性。但是对于>2cm的肿瘤，根治性切除可以提高无复发生存率。在局限性直肠GIST患者中，伊马替尼新辅助治疗不仅缩小了肿瘤大小，提高R0切除率同时降低复发率，而且与先手术和单独伊马替尼辅助治疗相比，还降低了转移和肿瘤相关死亡的风险，术前采取伊马替尼新辅助治疗策略是安全有效的。

9.外显子9 GIST术后辅助治疗新争议

KIT外显子9突变GIST患者术后接受高剂量伊马替尼（800mg/d）辅助治疗的有效性并不明确。2021年欧洲有两篇比较重要的文章对此做了探讨[13, 14]。研究人员分别回顾分析了185例和37例KIT外显子9突变GIST患者术后接受不同剂量伊马替尼辅助治疗的情况，研究提示，KIT外显子9突变GIST患者，伊马替尼800mg/d较400mg/d的辅助治疗剂量，没有显示出更好的生存结局。呼吁开展前瞻性临床研究评估该类患者人群更合适的辅助治疗策略。

10.内镜手术的不断探索

胃GIST的ER切除是近年来治疗的热点，也是内外科医生争论的焦点问题之一。近年胃GIST尤其是小GIST内镜下切除的病例越来越多。如何评估内镜下切除的有效性和安全性，一直充满争议。短期看其疗效和安全性都是肯定的，但需要更长随访时间的多中心，前瞻性，随机对照研究来证实内镜下切除的安全性和疗效，尤其是对于2-5cm之间的这部分病例[15-18]。

【主编】

李  勇    河北医科大学第四医院

【副主编】

曹   晖   上海交通大学医学院附属仁济医院

何裕隆   中山大学附属第七医院

梁   寒   天津医科大学肿瘤医院

李   健   北京大学附属肿瘤医院

秦叔逵   南京金陵医院

沈   琳   北京大学附属肿瘤医院

叶颖江   北京大学附属人民医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

高志冬   北京大学附属人民医院

揭志刚   南昌大学附属第一医院

刘秀峰   东部战区总医院

沈坤堂   复旦大学附属中山医院

王   坚   复旦大学附属肿瘤医院

汪   明   上海交通大学医学院附属仁济医院

吴   欣   解放军301医院

于吉人   浙江医科大学附属第一医院

翟   刚   山西省肿瘤医院

张   波   四川大学华西三亚医院

张洪伟   无锡明慈心血管病医院

张   鹏   华中科技大学同济医学院附属协和医院

张信华   中山大学附属第一医院

赵   群   河北医科大学第四医院

赵雪峰   河北医科大学第四医院

参考文献

[1]Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2022,33(1):20-33.

[2]Kang YK, George S, Jones RL, et al. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study. J Clin Oncol, 2021,39(28):3128-3139.

[3]Heinrich M, Jones R, Gelderblom H, et al. INTRIGUE: A phase III, randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib. J Clin Oncol, 2022,40:359881.

[4]Jian Li1 XZ, Shirong Cai ea. Safety and Efficacy Results from an Open-label, Multicentre, Phase I/II Study of Avapritinib in Chinese Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST): A Bridging Study of NAVIGATOR .

[5]Jian L. Efficacy and Safety of Ripretinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors: Analyses of a Single-arm, Phase 2 Trial .

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[7]Singh AS, Hecht JR, Rosen L, et al. A Randomized Phase II Study of Nivolumab Monotherapy or Nivolumab Combined with Ipilimumab in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. Clin Cancer Res, 2022,28(1):84-94.

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