李文格医生：生信研究初步揭示AA高代谢与乳腺癌良好预后相关

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性疾病，其基于分子分型“分类而治”的精准治疗理念极大改善了患者的生存，也推动临床不断探索更有潜力的预后评估指标，从而寻求更优的个体化治疗策略。

近日，高博医疗集团上海阿特蒙医院肿瘤科李文格医生聚焦花生四烯酸（AA）代谢通路在乳腺癌中的预后价值，开展的一项生物信息学（以下简称生信）研究“The prognostic value of arachidonic acid metabolism in breast cancer by integrated bioinformatics”发表于国际期刊Lipids in Health and Disease。为此，【博医荟】特别专访李文格医生，请她解读研究背景与研究成果，阐明临床意义，并分享开展生信研究过程中的心得体会。

【研究者说】

AA代谢参与肿瘤细胞增殖与凋亡抗肿瘤探索前景可待

Q1：首先请您介绍一下，AA主要的代谢途径有哪些？在肿瘤治疗领域，AA及其代谢产物、以及AA代谢途径的COX抑制剂等，分别有哪些抗肿瘤治疗的潜力与价值？

李文格医生：AA是一种多不饱和脂肪酸，广泛存在于哺乳动物细胞膜中，炎症刺激AA代谢并释放其代谢产物，导致发热、疼痛、血管扩张、通透性升高及白细胞渗出等炎症反应。

AA可以通过细胞色素P450、脂氧合酶和环氧合酶（COX）3种途径代谢为羟基二十碳五烯酸、环氧二十碳三烯酸、前列腺素和其他活性代谢物。先前基于肿瘤细胞系的研究表明，AA及其代谢产物通过调节细胞致癌、进展和分化过程，包括细胞增殖、趋化、有丝分裂、迁移和凋亡，促进肿瘤的发展。因此，AA代谢途径的抑制剂，特别是COX抑制剂，作为有前途的抗肿瘤药物受到了极大的关注。

同时，近年有文献报道T细胞衍生的γ干扰素（IFNγ）与AA结合后，可诱导免疫原性肿瘤细胞铁死亡（一种新型细胞程序性死亡方式），这提示AA不仅仅是过去认为的促癌因素。基于此，我们应用了生信方法对AA在乳腺癌分子图谱中的作用进行了深入探究。

乳腺癌高水平AA代谢与良好预后相关AA现有抗肿瘤机制或需重新审视

Q2：在这项生信研究中，您选择了癌症基因组图谱（TCGA）、国际乳腺癌分子分类学联盟（METABRIC）和基因表达综合数据库（GEO）作为研究的原始数据来源，主要出于哪些考量？基于研究结果，AA代谢在乳腺癌的预后评估、肿瘤微环境的免疫反应等方面有怎样的作用？为乳腺癌的治疗带来哪些启示？

李文格医生：TCGA和METABRIC是目前乳腺癌领域分子测序数据和临床随访数据相对非常完善的两个数据库，为了使我们的生信分析获得可靠的、并且在国际上能够被认可的数据，我们选择这两个数据库来分析、研究和验证AA代谢在乳腺癌中的作用。

此外，近年来单细胞测序技术得到了蓬勃发展，这项新技术使得我们对生物样品的测序不再局限于过去的组织水平，而是能够更加深入到细胞水平，因此我们在这项生信研究中也将单细胞测序数据纳入分析。GEO数据库囊括了当前国际上大多数已发表sci论文中的原始测序数据，因此我们从中选择了其中一个乳腺癌单细胞测序数据库——GSE176078数据集进行研究。

传统研究认为炎症介质主要由AA代谢产生，并在炎症中发挥重要作用，而长期慢性的炎性微环境是癌症的危险因素。然而，肿瘤微环境是处于免疫抑制状态下的炎性微环境，我们通过对三个数据库的综合分析发现AA代谢水平与乳腺癌患者的预后呈正相关，这表明AA可能在其中促进了机体对肿瘤细胞的免疫杀伤功能，即AA代谢对于乳腺癌而言是一个抑癌因素。

同时，我们还发现乳腺癌中的AA代谢水平和CD8+ T细胞和活化的NK细胞水平呈正相关。综合这些结果以及相关文献报道，我们认为在乳腺癌中，AA代谢可能协同免疫细胞来发挥抗肿瘤效果。因此，我们应当谨慎审查COX抑制剂在癌症治疗中的作用，不能像过去那样乐观的将其作为肿瘤抑制剂来使用。

生信研究兼具更优时间与经济成本研究者“入门”阶段至关重要

Q3：与传统的临床试验相比，您认为生信研究有哪些差异化优势与特点？又有哪些值得注意的要点与难点？可否分享一下您的研究经验与心得体会？

李文格医生：与传统的临床试验不同，研究人员在学会相关的算法理论和实施方法后，就可以通过生信方法，应用已经发布的测序数据直接进行分析。而以往的传统试验往往前期准备漫长，且结果无法预知，相比之下生信研究的进展相对更快，也更节约经济成本。此外，在数据和算法确定的情况下，生信研究能够有更高的稳定性和可重复性。

值得注意的是，由于生信的发展时间尚短，缺少系统的教材和分析方案，并且目前大部分较新的算法尚没有成熟的、商品化的应用软件，因此学习成本较高，需要研究者通过查找文献、资料等方法来学习算法原理和代码应用。

同时，除了直接采用其他学者已发表的测序数据外，很多情况下我们还需要结合研究的课题，按需对生物样品进行干预后，再次测序以进行分析，这可能就需要更高的成本。

预后价值有待基础研究验证

乳腺癌个体化治疗靶标探索任重道远

Q4：这项研究通过生信方法从肿瘤微环境的整体角度初步评估了AA代谢在乳腺癌中的作用，展望未来，为了进一步在AA代谢中寻求乳腺癌个体化预防或治疗的潜在药物靶标，您认为有哪些值得进一步开展的研究类型与方向？

李文格医生：这项研究只是通过生信分析初步探索了AA代谢与乳腺癌预后之间的关系，接下来开展进一步的基础实验研究是很必要的。

AA代谢包括多种形式的下游代谢通路，因此也包含了多个中间和最终代谢物。研究显示有多个下游代谢通路中的基因与乳腺癌预后呈显著的正相关，因此我们需要对代谢物进行进一步筛选，一方面明确AA代谢在体内及体外环境下的作用是否与生信分析的结论一致，起到了抑制乳腺癌的作用，另一方面探究AA代谢途径中的哪一个或哪一组代谢产物在此过程中发挥了主要作用，从而更好地为乳腺癌个体化预防或治疗寻求潜在的靶标。

【研究简介】

研究背景

先前基于肿瘤细胞系的研究表明，AA及其代谢物可促进癌症发展。然而，最近基于肿瘤微环境的研究揭示了 AA 代谢的抗肿瘤作用。因此，有必要重新评估和阐明 AA 代谢对乳腺癌的影响。

研究方法

原始数据来自TCGA、METABRIC和GEO数据库。应用生信分析方法，评估每个样品的AA代谢评分、差异表达基因（DEGs）的富集和免疫浸润。通过 Cox 回归和Lasso回归以探索 AA 代谢预后特征，并建立了用于预测患者生存概率的AA代谢相关列线图。

研究结果

AA代谢与TCGA-BRCA和METABRIC队列的良好预后相关。DEGs富集表明高AA代谢组上调的DEGs在免疫相关通路中显着富集。高AA代谢组有更多CD8+T细胞和活化的NK细胞浸润。研究还构建了用于评估乳腺癌预后的 AA 代谢特征——SPINK8、KLRB1、APOD 和 PIGR。这四个基因中，KLRB1、APOD和PIGR与预后低风险相关，SPINK8与预后高风险相关。

研究结论

研究初步表明，高水平的AA代谢可能是乳腺癌预后良好的生物标志物，为COX抑制剂在抗肿瘤治疗中的不理想疗效提供了可能的解释。此外，该研究构建了一种新的AA代谢预后特征，为乳腺癌预后评估提供了一种新的策略。

专家介绍

李文格

高博医疗集团上海阿特蒙医院

肿瘤科住院医师

武汉大学肿瘤放射治疗专业研究生，从事肿瘤综合治疗5年余，发表SCI两篇，中文核心期刊2篇，参编《现代肿瘤诊疗新进展》。

编辑 | yueli

审核 | 李文格

排版 | lupin

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