神经综述：醒后卒中的临床特征、影像学特征和发病机制

醒后卒中（wake-up stroke，WUS）是近年来缺血性脑血管病的研究热点。WUS尚无明确定义，但多数文献倾向于把入睡前无明显异常而起床后发现神经功能缺损症状的发病类型列为WUS。其患病率因研究的不同而异，约占全部卒中病例的15％-30％。2013年，Moradiya和Janjua在世界范围内收集17398例缺血性卒中患者的资料进行的分析显示，WUS占所有卒中的29.6％，其临床表现和转归与非醒后卒中相似。这也是迄今样本量最大的流行病学资料。针对亚洲人，日本学者Turin等对1988年至2003年的1578例卒中患者进行的分析显示，WUS占所有卒中病例的10％，略低于加拿大的13.5％和西班牙的15.6％；其中，WUS占所有缺血性卒中的9.7％，占所有出血性卒中的11.9％。该研究也是为数不多以亚洲人为研究对象的流行病学数据，对中国有一定的参考价值。该研究同时还显示，WUS的危险因素与非醒后卒中无明显差异。由于患者在睡眠中起病，无法获得准确的发病时间，因此无法判断患者是否符合静脉溶栓或机械取栓时间窗。目前WUS的研究热点主要集中于能否进行静脉溶栓或血管内治疗方面。现就近年来有关WUS临床特征、影像学特点以及发病机制或病因学方面的研究做一综述，旨在提高神经内科医生对WUS的全面认识。

01WUS的临床特征

多数研究显示，WUS在临床特征，特别是初始严重程度和转归方面与非WUS差异不大（表1）。Mackey等对1854例急性缺血性卒中患者进行的研究显示，相对于非WUS，WUS患者年龄更大且美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分更高，但短期转归相似。来自中国的研究也得出了相似的结论。不过，也有少数研究认为WUS起病时症状更重，且转归更差。

此外，也有学者提出了“无目击者卒中（unwitnessed stroke）”或“发病时间不明的卒中（unknown onset stroke，UOS）”，两者的概念更为模糊，通常认为是因患者失语、意识丧失或无人陪伴因而无法明确发病时间的卒中，涵盖的范围比WUS更大。2015年，Reid等进行一项总样本量为3890例患者的多中心研究，比较了清醒时发病的卒中（65％）、WUS（21％）以及UOS（14％）之间的关系，以便更好地了解不同卒中类型的特点。3种类型的出血性卒中差异不大，但相对于其他2种类型的缺血性卒中，发病时间不明的缺血性卒中患者更倾向于为老年、女性、心房颤动和独居人群，基线临床症状更重，且院内病死率更高和转归更差。与清醒时发病的卒中相比，WUS中颅内血肿比较少见（9％对13％），腔隙性梗死更多见（23％对19％），而发病时症状严重程度及转归与清醒时发病的卒中无显著性差异。

几乎所有研究均显示，WUS在清晨接近晨起时高发，该观点在WUS这一概念出现之前就已被提出，现已在世界范围内达成共识。因此，有学者提出WUS的发病时间距患者清醒时间较短，可能适合进行静脉溶栓。

02  WUS的病理生理学机制      

WUS的发病机制较为复杂，可能是多种病因联合作用所致。目前广泛认同的相关发病机制主要包括睡眠呼吸障碍（sleep disordered breathing，SDB）、卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）、心房颤动、栓塞事件、心律失常、血管内皮功能异常、动脉壁僵硬、炎症反应、交感神经兴奋、晨起血压高峰、血液黏度增高、血小板凝集活跃和促凝血因子增加。对于东亚种族，有学者提出了更为独特的发现。2015年和2017年，日本学者报道了3例颈椎病引起后循环受累的WUS病例。2016年，韩国学者发现WUS患者夜间血氧饱和度降低。这不仅是对WUS病因学或危险因素的补充，更为东亚各国的神经内科医生提供了新的思路。

2.1 SDB

近年来，WUS与睡眠的关系日益受到关注。SDB在卒中患者中多见，并会增高缺血性卒中的病死率，而且是卒中的独立危险因素。同时，卒中也会导致SDB的发生甚至加重SDB的病情。Siarnik等对88例缺血性卒中患者进行的多导睡眠监测显示，虽然未证实SDB与WUS存在显著相关性，但发现WUS患者的SDB更重。Hsieh等对71例卒中患者进行睡眠呼吸监测后发现，WUS患者的SDB发生率显著更高，在卒中发病后第一夜的SDB发生率高达62％，推测可能是因为卒中造成了咽喉肌肉瘫痪。 

2.2 PFO

除SDB导致患者血液高凝、促进血小板凝集、血流动力学变化、炎症反应、动脉壁僵硬等已知机制外，由PFO导致的反常性栓塞事件也可引起卒中。在普通人群中存在PFO合并右向左分流者约占10％-30％，而右向左分流患者出现阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）的概率是正常人的3倍。Ciccone等的研究显示，PFO可能会增高OSA患者出现卒中的概率。长时间OSA会使胸内压升高，回心血量增加，若患者合并PFO或其他右向左分流，可能会导致静脉源性栓子进人脑部血管，进而引发卒中。

2.3 夜间血压或血压变异性

SDB主要分为OSA和中枢性睡眠呼吸暂停，前者以睡眠中反复出现上呼吸道阻塞和低氧血症为特点。OSA与高血压有关，约半数高血压患者伴有OSA，且OSA越重，高血压发病风险越高。推测可能是通气障碍导致交感神经兴奋，进而升高血压。同时，血压升高导致斑块破裂风险升高，血液儿茶酚胺含量增加，使凝血功能和血小板凝集出现异常，进而导致卒中发病。因此，治疗高血压也可间接降低WUS或其他心血管事件发生率。

2.4 心房颤动

心房颤动患者更易患SDB，两者关系密切。SDB引起心房颤动的机制可能与交感/副交感神经激活、心室重构及全身炎症反应有关，而心房颤动引起SDB的机制可能是因心功能紊乱导致液体潴留和气道水肿，进而引起SDB。心房颤动患者易形成心源性栓子，从而大幅增高卒中事件风险。Riccio等的研究显示，WUS患者的快动眼睡眠可能与心房颤动有关。

03  WUS的影像学评估      

由于静脉溶栓时间窗的严格限制以及WUS患者发病时间的不明确，大多数WUS患者被严格限制在静脉溶栓治疗之外。近年来，越来越多的学者尝试利用影像学手段还原WUS的发病时间，希望筛选出适合接受溶栓治疗的患者。研究表明，大部分WUS的影像学表现与发病时间在溶栓时间窗内的卒中患者相似。CT和MRI是当前应用较多的影像学手段。CT由于对出血的高度敏感性，可用于排除出血性卒中及溶栓后出血并发症的检测，而MRI则可利用各种序列，例如弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、灌注加权成像（perfusion-weighted imaging，PWI）、液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR），在溶栓前评估缺血半暗带，进而帮助临床医生权衡再灌注治疗的益处与风险。利用CT平扫检测WUS患者发现，其影像学改变与发病3h或6h内的非WUS患者相似，在亚洲患者中也证实了这一发现。这也间接强调了WUS在晨起前高发这一观点，提示相当一部分WUS患者能够接受静脉溶栓治疗。表2对WUS患者的影像学检查模式进行了归纳总结。

3.1 DWI-PWI不匹配

DWI能较好地呈现梗死灶，而PWI则反映了血流低灌注区域，两者的差异部分通常被认为是可挽救的脑组织，即“缺血半暗带”，也是溶栓治疗的靶点（图1）。因此，采用这一方法衡量是否适合溶栓具有一定的价值。已有研究证实，DWI-PWI不匹配在WUS患者中的价值与使用时间窗评价其他类型卒中的价值相似。

3.2 DWI-FLAIR不匹配

DWI序列可在卒中发病数分钟后发现梗死灶，而FLAIR则能持续记录发病后数小时的梗死区域（图2）。因此，有学者通过评估DWI-FLAIR不匹配程度来粗略计算卒中发病时间或估计卒中发病时间是否在4.5-6h内。尽管这一效应随着时间的推移逐渐降低（约每小时10％），但仍具有较好的效果，特别是在4.5h时间窗内。DWI序列中的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）下降往往意味着组织发生细胞毒性水肿，而FLAIR对水含量增加较为敏感，比较适合在T2加权下观察发病后数小时内的血管源性水肿。2011年发表的一项包括543例急性缺血性卒中患者的多中心研究表明，此方法筛选发病4.5h内卒中患者的敏感性为62％，特异性达到81％。Pandya等利用DWI-FLAIR不匹配检测卒中发病4.5h内卒中患者的敏感性为62％，特异性为78％。此外还有多项研究认为此方法可行，包括针对东亚人的研究。另有研究显示，在使用DWI-FLAIR不匹配时，使用彩色FLAIR替代传统黑白FLAIR图像更有利于溶栓患者的筛选。

2015年，Odland等纳入10例WUS患者进行静脉溶栓治疗，其中4例DWI-FLAIR不匹配，4例DWI-FLAIR匹配，2例不确定。治疗后无一例出现颅内出血，但DWI-FLAIR匹配组转归与不匹配组无显著差异。2014年，Kim等对发病时间不明和发病时间明确的卒中患者的DWI-FLAIR图像进行的比较显示，两者仅在发病时间（最后正常时间）2h内具有相似的DWI-FLAIR不匹配图像，超过2h后发病时间不明组不匹配区迅速缩小。这些研究提示WUS患者缺血半暗带的快速消失和溶栓获益的减少，进而对DWI-FLAIR不匹配筛选适合溶栓患者这一方法提出质疑。

3.3 临床表现-DWI不匹配

2011年，Deguchi等在17例发病3h内入院的缺血性卒中患者中比较了临床表现-DWI不匹配（NIHSS评分≥8分且DWI-阿尔伯塔卒中项目早期CT评分≥8分）和PWI-DWI不匹配对静脉溶栓患者转归的预测能力，结果显示前者的敏感性和特异性分别为50％和78％，其表现优于PWI-DWI不匹配。作者同时认为，临床表现-DWI不匹配联合磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）可成为筛选能从静脉溶栓中获益患者的可靠手段。2017年，Nogueka等纳入43例梗死灶较小（DWI≤25ml）的大脑中动脉MI段闭塞患者，比较了临床表现-DWI不匹配（NIHSS评分≥8分且DWI梗死灶≤25ml）和平均通过时间（mean transit time，MTT）-DWI不匹配对梗死核心灶体积的预测价值。结果显示，临床表现-DWI不匹配要优于后者，可突破时间窗的限制，进而通过影像学手段筛选适合静脉溶栓的患者。

3.4 MRA-DWI不匹配

2008年，Lansberg等纳入62例接受静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，其中27例符合MRA-DWI不匹配，结果显示这些患者静脉溶栓后转归显著优于其他患者。2012年，Deguchi等对127例发病后3h内入院并接受头颅MRI检查的前循环缺血性卒中患者进行的研究同样显示，符合MRA-DWI不匹配的患者溶栓后的转归较好。2013年，Deguchi等纳入21例发病3 h内的前循环缺血性卒中患者，比较了MRA-DWI不匹配和临床表现-DWI不匹配对PWI-DWI不匹配的预测能力。结果显示，MRA-DWI的预测能力优于后者（敏感性100％对60％，特异性82％对64％）。2014年，Deguchi等对118例接受血管内治疗的大动脉闭塞性卒中患者进行的研究显示，无论发病3h内还是发病3-8h期间，MRA-DWI不匹配（MRA显示大动脉闭塞且DWI-阿尔伯塔卒中项目早期CT评分>6分；图3）的患者转归都更好，而且出现颅内出血的风险更低。Mishra等的研究同样显示，存在MRA-DWI（颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞且DWI异常≤50ml）不匹配的缺血性卒中患者接受血管内治疗后转归良好（NIHSS评分降低≥8分）的概率更高，因此认为MRA-DWI不匹配可用于筛选适合血管内治疗的缺血性卒中患者。该研究同时还显示，不同的DWI阳性标准可影响该研究的纳人人群，界定为DWI异常≤50ml，其纳入人数与PWI-DWI不匹配最接近，这也许是以往类似研究结果不一的原因。以上2种方法虽然未被用于WUS患者的临床试验，但实质上已跳出了血管再通时间窗的限制，作为筛选超时间窗溶栓患者的可靠手段，未来可用于筛选适合进行再灌注治疗的WUS患者。

3.5 CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTP）

CTP在WUS患者的检测中也扮演着重要的角色，特别是对低灌注区的检测。2015年，Morelli等使用CTP MTT-脑血容量（cerebral blood volume，CBV）不匹配来筛选适合静脉溶栓治疗的患者，收到了较好的效果。2013年，Bracco等对1例NIHSS评分12分的WUS患者进行了治疗，该患者在CTP下显示CBV与脑血流量（cerebral blood flow，CBF）不匹配，由此认为有较大部分缺血半暗带可以挽救，并对其进行了血管内治疗。患者仅显示部分血管再通，出院时NHISS评分仍为12分。尽管出院后6个月时的转归尚可（改良Rankin量表评分3分），但仍不及其他研究的患者，因此使用CTP来筛选适合再灌注治疗的WUS患者应谨慎。对于采用哪一参数定义梗死核心较为合理，目前尚未达成共识。CBV-TTP不匹配以及CBV-CBF不匹配都曾被用作筛选适合溶栓的标准，而近年来更多证据指向利用局部CBF来定义梗死核心。迄今为止，利用CTP筛选适合静脉溶栓的WUS患者尚不成熟，不同参数的测定方法和阈值本身没有统一标准。不过，由于CTP的普遍应用和较短的检测时间，仍不失为筛选WUS适合溶栓患者的合理方法。

也有文献报道了一些新的影像学方法用于筛选能从溶栓治疗中获益的WUS患者，例如量化T2序列（quantitative T2）、T1rho序列以及钠MRI（sodium MRI）等，虽然有阳性结果报道，但仍需更多研究的支持。

04  结语      

对WUS流行病学、影像学特点和发病机制的研究，其意义不仅在于对WUS的预防，更在于为WUS提供新的治疗靶点。尽管目前WUS的血管再通治疗研究开展得如火如荼，但对WUS进行时间窗外的静脉溶栓或血管内治疗仍存在一定的风险。相比之下，如果能从发病机制或流行病学研究中发现的危险因素角度进行治疗，则可在保证较好安全性的前提下为患者提供较为满意的治疗效果。决定WUS患者能否进行静脉溶栓或血管内治疗需要确定患者的影像学特点，因此，将来仍有必要进一步开展WUS的流行病学、影像学特点和发病机制的研究。

国际脑血管病杂志   2018年11月第26卷第11期  作者：李光硕  毕国荣（中国医科大学附属盛京医院神经内科） 

来源：NeurologyClub

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