第25轮长征疑难肿瘤MTB聚焦胃癌，揭秘MSI-H/dMMR患者免疫治疗快速进展原因，竭力为RICTOR扩增患者寻求靶向治疗可能

11月09日，第25轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。长征医院MTB会议由海军军医大学附属长征医院肿瘤科臧远胜主任团队领衔发起，以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。本次MTB讨论的两个病例分别由临床专家王湛教授和焦晓栋教授带来，同时参与本次讨论的有分子生物学专家朱明骏博士，生物信息学专家张丁博士以及众多肿瘤科临床医生。

案例一：

患者基本病情：

患者男性，67岁，2022年1月无明显诱因出现上腹部饱腹感，进食后加重。外院胃镜检查：胃体小弯、胃角、胃窦可见巨大溃疡。全腹CT提示：胃窦部占位，周围多发稍大淋巴结。考虑胃癌并淋巴结转移、网膜多发转移。肝内稍低密度灶，考虑部分转移瘤；腹盆腔积液；

病理：中-低分化腺癌。MLH1(-); PMS2(-); MSH6(+); MSH2(+); HER2(1+)；

2022-2-15行FOLFOX治疗1周期；

2022-3-03至2022-03-19开始欧狄沃+FOLFOX方案化疗2周期；

2022-04-08至2022-06-01行欧狄沃+FOLFIRI方案化疗4周期，具体剂量不详；

2022-06-15行PET-CT检查：1.胃窦部胃壁增厚，代谢增高，胃窦周围、肝门、胰头周围及肠系膜多发淋巴结代谢增高，左上腹腔内脂肪间隙模糊，密度增高，代谢增高，盆腔内局部腹膜增厚，代谢增高，符合胃癌并上述多发转移，肿瘤活性大部分存在；2.肝内多发稍低密度结节，代谢不高，建议增强。考虑疾病进展；

2022-07-11行全腹CT示：胃癌广泛增厚水肿，胃窦部为著，考虑浸润性胃癌可能大，肝及胰腺内多发转移灶考虑，腹盆腔腹膜多发转移，部分大网膜呈饼状改变伴相邻肠壁受累可能，腹盆腔内渗出积液；

2022-07-12于外院行“开腹探查术+腹腔镜腹壁活检术+胃空肠吻合术”；

基因检测结果（2020年7月12日）：

1. 肿瘤突变负荷为58.66 muts/Mb,

2. 高度微卫星不稳定（MSI-H）

3. EGFR T785A突变

讨论问题

1. EGFR p.T785A突变在胃癌中的意义

2. 免疫治疗疗效欠佳的原因？

分子生物学分析（分子生物学家张丁）：

1. EGFR少见突变靶向治疗证据有限

EGFR基因是一种广泛分布于细胞表面的酪氨酸激酶受体，在细胞生长、增殖和分化过程中发挥重要作用[1]。胃癌患者中EGFR基因的突变频率不及10%，且以基因扩增为主[2]。T785A突变位于EGFR基因的激酶结构域，细胞学证据表明，能引起受体磷酸化水平升高，因此该变异具有致癌性[3]。目前尚无EGFR T785A突变在胃癌中的文献报道和用药证据，其他癌种中，一例携带EGFR T785A/L861Q/H297_E298突变的非小细胞肺癌患者一线化疗失败后，接受靶向阿法替尼治疗的无疾病生存期超过4个月[4]。此外，厄洛替尼能明显抑制EGFR T785A突变细胞的生长和增殖[5]。一例原发性胃腺癌且携带EGFR G719S和L861Q突变的患者，接受阿法替尼治疗后疾病缓解，PFS时间2个月。以上证据提示，EGFR T785A突变已被证实为致癌突变，少量证据表明其对阿法替尼敏感。

2. 免疫治疗已成为胃癌的一线标准治疗，PD-L1 CPS≥5的患者获益明显

随着Checkmate-649研究和ORIENT-16研究取得阳性结果，免疫治疗联合化疗重新定义了晚期胃癌一线治疗的标准。CSCO胃癌指南中PD-L1 CPS≥5的患者采用免疫（纳武单抗或信迪利单抗）联合化疗I级推荐（IA类证据），而对于CPS＜5的患者免疫联合化疗为II级推荐。多项研究的Meta分析表明，PD-L1低表达患者的PFS和OS相较化疗并无明显提高[6]。本患者PD-L1组化结果显示其PD-L1 CPS<1，因此提示可能从免疫治疗中获益有限。

3. 免疫耐药的机制复杂多样，临床探索仍有待深入

癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）根据药物保留时间和治疗最佳应答情况，将PD-1/L1治疗的耐药情况予以区分[7]：

1） 原发性耐药：接受至少6周但不超过6个月的ICI治疗未出血临床获益（治疗最佳应答为PD或SD），随后出现疾病进展，需在初始治疗进展4-12周后进行影像学扫描确证；

2） 继发性耐药：接受ICI治疗出现临床获益（客观缓解或疾病稳定[CR/PR/SD]持续6个月或以上）后出现进展，需在疾病进展4-12周后进行影像学扫描确证； 

3） 因任何原因停止治疗后的进展：可能具有上述原发性或继发性耐药性的要素，并非完全不同的耐药定义。

基于分子机理的抗PD-(L)1治疗耐药机制主要有免疫机制、代谢机制、表观遗传学机制和微生物菌群等[8]，免疫机制主要包括[9]：抗原递呈通路被破坏（B2M突变）、IFN信号通路缺失（JAK1/2突变）、靶抗原表达缺失、肿瘤介导的免疫抑制或排斥、其他异质性检查点表达等。

本患者NGS检测结果测得多个重要基因突变，如EGFR、ACVE2A、ARID1A、AXIN2、TGFBR2等基因，通过KEGG富集发现，上述基因涉及多个与免疫治疗耐药的信号通路，因此提示本患者可能对免疫治疗响应不佳。

4. 存在恶性腹水的dMMR/MSI-H胃肠肿瘤患者难从免疫治疗中获益

本患者属于MSI-H型胃癌，肿瘤突变负荷高，理论上应对免疫检查点抑制剂（ICI）敏感，是免疫治疗的优势人群，然而本患者在接受免疫联合化疗后却快速发生进展。恶性腹水是晚期肿瘤患者常见的并发症之一，一项针对接受免疫±化疗的dMMR/MSI-H胃癌的研究表明，存在腹膜转移且有腹水的患者接受免疫治疗后的PFS和OS均明显短于无腹膜转移或有腹膜转移无腹水的患者[10]。因此，腹水的存在与否或可以作为免疫疗效预测的临床指标之一。

临床团队分析和方案选择（焦晓栋教授）：

尽管本患者为MSI-H型胃癌，但接受免疫治疗后肿瘤快速进展，提示其肿瘤自身存在强大的免疫抵抗因素。NGS结果提示存在EGFR基因的致癌突变，治疗组原定尝试采用抗EGFR靶向治疗进行尝试。此外，针对免疫耐药，临床上目前有诸多联合治疗策略，如免疫联合抗血管生成、PD-1联合其他检查点抑制剂等，如患者愿意尝试，PD-1/CTLA-4双抗也不失未一种可考虑的方案。

其他临床专家观点：

秦保东教授：尽管MSI-H是较为公认的免疫治疗获益的分子标志物，但通过本案例也提示单一的MSI-H/dMMR或许还不够，而其PD-L1表达状态未知；如果在治疗之初对肿瘤的PD-L1表达、EBV病毒状态等进行检测，或许能更准确地预测免疫治疗的疗效。

臧教授总结：

1. EGFR T785A突变可能是本患者免疫治疗快速进展的主要原因

本例患者虽为MSI-H/dMMR胃癌，但在免疫联合化疗治疗3个月后迅速进展，提示其肿瘤本身和患者机体的免疫状态存在某种特殊性，使之对PD-1治疗抵抗。通过有限靶点的NGS检测，我们测得患者携带EGFR T785A突变、除此之外还有其他包括ACVE2A、ARID1A、AXIN2、TGFBR2等基因的变异，通过KEGG富集分析，发现上述基因突变均有可能影响免疫治疗的疗效，而其中致癌作用更为突出的EGFR T785A突变可能是导致免疫快速耐药的关键原因。

2. 不良转归的患者是疑难肿瘤MTB研讨的对象之一，建议充分挖掘其科研价值

临床上，患者的实际转归与医生预判不相符的病例时有发生，有超出预期好的转归，也有令人深感遗憾实际疗效不佳的转归，本患者是不佳转归的案例之一。在晚期胃癌中，MSI-H/dMMR的比例不到5%，大量研究已经证实这类患者能够从免疫治疗中获益，而本例患者免疫治疗后快速进展，尽管我们已经发现了可能导致其耐药的突变，但受限于当前的检测技术和证据，我们内心的困惑未能被全部解开，我们可以借助更多手段全方位揭秘患者对治疗抵抗的内在组学特征，深挖本案例的科研价值。

3. 本例患者的针对仍有疑虑，外院实施手术的原因需进一步探明

本患者未能在本科室进行后续治疗，而是在外院接受了手术，这与我们的评估和预判是存在一定分歧的，我们可以主动加强对本患者的跟踪随访，争取拿到患者术前外院影像学评估结果、肿瘤标志物水平、以及术后病理评估结果和肿瘤中淋巴细胞浸润等细节，以明确本患者是否为假性进展，也能夯实我们科临床医生的知识储备。

4. “有靶打靶”是指导晚期肿瘤患者治疗的重要原则

当患者面临靶向和免疫治疗选择时，“有靶打靶”是指导治疗的重要原则。本患者所携带的EGFR T785A突变具有肿瘤驱动性，属于强势突变，非小细胞肺癌中已经证实，EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者应先进行靶向治疗，同时，已有证据表明EGFR T785A突变对阿法替尼敏感，基于此，同意治疗组拟定的靶向治疗作为患者后续备选方案。

案例二

患者基本病情：

l 患者王某，男性，74岁；2021-07无明显诱因出现腹胀，进餐后加重，呈阵发性，当时未予重视、后腹胀症状未见缓解，遂于当地医院就诊，行胃镜检查示，胃窦部见占腔一周的新生物，累及胃角；幽门变形，内镜能通过，病理：胃窦粘液腺癌。

排除手术禁忌后，于2021-08-07我院全麻下行“远端胃癌根治术(D2 毕II式 结肠前) +胆总管探查+T管引流+广泛肠粘连松解“术。术后病理：上下切缘(-)、大网膜(-)、胃小弯淋巴结(6/6)、胃大弯淋巴结(2/6) 、幽门上淋巴结(1/1)、幽门下淋巴结(1/1)、门静脉旁淋巴结(1/1)，另见纤维包裹的坏死性结节，长径2.3cm。病理分期: pT3N3aMx。“远端胃”粘液腺癌，肿瘤最大经10cm。免疫组化: CK7 (+)、CK20(+)、CAM5.2 (+) 、MUC-2 (+)、MUCSAC (-)、P53 (+)、Ki67 (60%+)、MLH1 (+)、MSH2 (+)、MSH6 (+)、PMS2 (部分+)、CerbB2 (-) 。

后就诊我科，入院后排除化疗禁忌，于2021-09-24、2021-10-14行化疗，具体方案：替吉奥40mg 口服2/日 d1-14，q3w。后患者拔出T管，更改化疗方案，于2021-11-04行化疗，具体为：奥沙利铂150mg +替吉奥40mg 口服2/日 d1-14，q3w。患者化疗耐受可。2021-11-24置入PORT，21-11-26排除禁忌行当前方案化疗。2021-11-28患者无明显诱因出现尿失禁症状，同时出现高热，最高体温40度，无畏寒寒战，无咳嗽咳痰，无尿频尿痛，无腹痛腹泻症状，于当地医院查白细胞，CRP异常升高，尿白细胞95.1/ul。予抗感染等对症处理后症状好转。

2022-01-27疗效评价为PD，2022年2月患者更换为白蛋白紫杉醇200mg静滴治疗，同时予以基因检测。2022-03-01起调整方案化疗，具体方案：白蛋白紫杉醇200mg静滴d1 q3w +欧迪沃300mg静滴d1 q3w +艾坦1粒/日。

2022-08再次PD，于2022-08-27行治疗，具体方案：三氧化二砷10mg静滴d1-d7+欧迪沃 300mg静滴d1 q3w+安罗替尼12mg 1粒/2日，患者耐受可。

最终诊断：1.胃癌 腺癌pT3N3aM0 IIIB期 ECOG 1分 2.高血压病 3.胆囊切除术后 4.心脏支架植入术后

基因检测结果汇总：

讨论问题：

1．RICTOR扩增与mTOR通路

2．胃癌mTOR通路相关治疗靶点和药物？

分子生物学分析（分子生物学家朱明骏）：

1. RICTOR扩增的胃癌预后不良

RICTOR编码Rictor蛋白，mTOR信号通路涉及两种信号复合物：mTORC1和mTORC2，RICTOR是mTORC2复合物的重要组成部分，Rictor/mTOR活化Akt信号通路，与肿瘤生长相关[11]。RICTOR 扩增在晚期胃癌中定义了一个新的可靶向治疗亚组，其中由NGS定义的RICTOR扩增频率约为3-4%。胃癌中，IHC检测RICTOR高表达的患者预后不良，RICTOR扩增与肿瘤大小、浸润深度和肿瘤血栓形成有关[12]。

治疗方面，一例RICTOR扩增的肺癌患者先后获益于mTORC1/2抑制剂ATG-008和Sapanisertib单药，分别获得1年和6个月的无进展生存期[13]。临床前研究表明，RICTOR扩增的细胞对mTORC1/2双靶点抑制剂敏感，而对选择性mTORC1抑制剂依维莫司耐药。而在临床阶段中，目前几项针对RICTOR扩增或突变实体瘤的I/II期试验因疗效欠佳或目标对象较少而终止研究。

2. 胃癌中mTOR通路的其他靶点靶向治疗艰难前行

mTOR通路是细胞内重要的信号转导途径，在细胞生长、增殖、凋亡、血管生成等过程肿发挥着极其重要的生物学功能，主要靶点包括PIK3CA/PTEN/AKT/MTOR，上述基因在胃癌中总体突变比例约20-30%[14]。NCI-MATCH篮子研究中，copanlisib治疗PIK3CA突变的实体瘤患者，ORR为16%（4/25），mPFS和mOS分别为3.1个月和7.2个月，其中4例胃肠道肿瘤患者，2例SD，2例PD[15]。Capivasertib是一种选择性AKT抑制剂，在VIKTORY研究中capivasertib二线治疗PIK3CA突变的胃癌患者，ORR为33.3% [16]；而在NCI-MATCH研究中，capivasertib治疗AKT1 E17K突变的实体瘤，ORR为28.6%，但亚组中未纳入胃癌患者[11]。K-Umbrella胃癌研究的针对胃癌晚期的二线治疗伞式研究，针对PTEN缺失的胃癌患者接受PIK3Cβ抑制剂（GSK2636771）联合紫杉醇治疗，患者的生存未较标准治疗延长[18]。仍有大量关于mTOR抑制剂和PI3K/mTOR抑制剂用于胃癌的临床研究正在进行中[19]。

3. mTOR信号通路基因突变提示免疫治疗的可行性

RICTOR作为mTORC2的核心成分，在调节免疫细胞中发挥重要作用。阻断RICTOR可以增强记忆T细胞的生成，而不损害效应T细胞的活性[20]。一项多组学研究表明，mTOR和PI3K-AKT轴参与胃癌的免疫反应，信号通路上的基因突变与抗PD-(L)1免疫治疗患者的更好生存相关[21]。新一代mTORC抑制剂已经实现了mTORC1和mTORC2同时进行抑制，产生更好的抗肿瘤效果。同时抑制mTORC1和mTORC2可以增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫活性并抑制Treg细胞的活性，减少肿瘤免疫逃逸的发生。日前，德琪医药公布了ATG-008（onatasertib）联合特瑞普利单抗（PD-1抗体药物）治疗复发/转移性宫颈癌患者的TORCH-2研究（NCT04337463）的积极数据，总体ORR达52.4%，PD-L1阳性患者的ORR可达77.8%。

臧教授总结：

1. NGS测得的RICTOR扩增从分子层面印证了患者的不良预后

本例是一位多线治疗失败的胃癌患者，在常规化疗、免疫和靶向药物均无效进展后，治疗组推荐患者进行NGS检测以期为其寻求下一步治疗方向，腹水检测报告提示患者携带RICTOR扩增，通过全面的文献复习发现，RICTOR扩增的胃癌患者预后不佳，且目前在胃癌中，针对RICTOR扩增及mTOR通路基因突变的靶向治疗疗效难以令人满意。

2. 本患者或可作为三氧化二砷治疗TP53 G245S突变肿瘤有效的临床例证

三氧化二砷治疗TP53结构性变异的证据更多停留在临床前细胞学或动物模型层面上，缺乏临床患者的疗效数据。本患者二线白蛋白紫杉醇+欧迪沃+艾坦进展后，由于其携带TP53结构性突变G245S，因此治疗组将调整方案为三氧化二砷+欧迪沃+安罗替尼治疗，目前患者状况有所恢复，耐受性良好。从临床角度，更多的症状缓解可能源自三氧化二砷的疗效，因此证实三氧化二砷对TP53 G245S突变是有效的。

3. 竭力为患者寻求最适合的治疗机会是长征疑难肿瘤MTB不懈的追求

基于本患者的RICTOR扩增，生物信息学专家不仅给出了靶向RICTOR扩增的临床研究梳理，也系统地回顾了mTOR信号通路靶向治疗的现状，这对临床医生而言是一个很好的学习机会。此外，竭力为患者寻求最适合的治疗机会是长征疑难肿瘤MTB不懈的追求，这充分体现在本次MTB研讨会中对于正在招募、尤其在国内开展的临床研究的整理上，对于有机会尝试新药和创新治疗的患者，我们会不遗余力地为其搭建桥梁、推荐转诊。

会议总结：

本次MTB研讨会讨论了两个胃癌案例，案例一为MSI-H/dMMR胃癌伴腹水的患者接受免疫治疗后快速进展，NGS检测测得的多个基因突变分布于多条信号通路，提示其免疫治疗疗效可能不佳；案例二是历经多线化疗、免疫、抗血管生成药物治疗后的RICTOR扩增的胃癌患者，尽管目前靶向RICTOR及其信号通路变异的临床证据有限，但通过大量文献复习和深入讨论也体现了长征医院疑难肿瘤MTB团队的仁爱和匠心。

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