庄辉院士：《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》解读

对慢性乙型肝炎（CHB）患者进行抗病毒治疗可以有效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制，减轻肝脏炎症坏死、有效阻断和逆转肝纤维化甚至早期肝硬化，从而减少肝硬化相关并发症、降低肝细胞癌（HCC）和肝病相关死亡。

在“慢性乙型肝炎扩大抗病毒治疗适应证” 专题研讨会暨《中华肝脏病杂志》2022年11期重点号组稿会中，来自北京大学医学部的庄辉院士解读了《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》，肝胆相照平台将精华整理成文，以飨读者。

国际上对于扩大CHB治疗的认识

在2022年11月美国乙型肝炎基金会召开的扩大CHB治疗报告会上，提出了2022年治疗CHB患者的标准为：1）HBV DNA阳性（有HCC、肝硬化、肝移植甚至死亡的风险）；2）有传播风险；3）产生歧视；4）影响生活质量；5）导致HBV母婴传播。即“全治策略”(“Treat All”)。

提出治疗所有HBV DNA阳性患者的依据

1）尽管有30年研究，但全球每年仍有80万例CHB相关肝病死亡，即每分钟死亡2例；

2）消除乙型肝炎目标并不比10年前更接近；

3）近10年来CHB诊治无明显改变，说明现有的CHB指南/指导的标准复杂是治疗和消除乙肝的障碍；

4）CHB患者报告的预后及其对生活质量的影响与HBV DNA水平有关；

5）乙型肝炎歧视；

6）发生HCC风险是从HBV DNA整合开始，ALT升高可增加HCC风险，早治疗可减少整合和降低整合子的活性；

7）HBV是血液传播的病毒，病毒水平低，传染性低，没有病毒就没有传染性；

8）1/3 ALT低水平但HBV复制高的免疫耐受期患者有显著的肝纤维化；

9）1/4的CHB患者存在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），会明显增加HCC的风险；

10）1/6的HBV患者因嗜酒有发生酒精性肝病风险，酒精性肝病可增加HCC和肝硬化风险；

11）年轻时，即在发展为免疫耐受或免疫耗竭前，对抗病毒治疗的应答最好；

12）治疗所有HBV DNA阳性的患者符合成本效益，并可节约成本。

免疫耐受期和不确定期患者也应该进行治疗，理由如下

1）通过早期治疗可以减少HBV整合，降低HCC风险；

2）通过抑制HBV DNA不仅可以降低HCC的风险，还可以降低潜在的肝损伤；

3）“免疫耐受”患者以后将发展为免疫活动期肝病，其风险最高，为什么不通过治疗缩短病程，该治疗安全且无耐药；

4）减少水平和垂直传播；

5）简化治疗策略可达到消除乙型肝炎目标：全检全治；

6）减少歧视；

7）提高生活质量。

《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》解读

推荐意见1：对一般人群，特别是HBV高危人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗丙型肝炎病毒（HCV）药物治疗者等应进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛。

推荐意见2：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10~20 IU/ml）。

推荐意见3：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

1955年国际上制定了丙氨酸转氨酶（ALT）的正常上限值（ULN）为40 U/L。其局限性体现在以下几个方面：

1）ALT正常值所参考的 “健康人群” 主要是医学生、供血员等，其所谓的 “健康”只是无已知疾病，并非是真正健康人群，一些影响ALT的因素未被纳入；

2）肝脏健康状态未经肝活检证实，且当时部分肝病的诊断概念尚未建立：尚未发现HBV、HCV等 ，也无非酒精性脂肪性肝病的概念；

3）参考人群中很可能有肝炎病毒感染者、非酒精性脂肪性肝病患者等ALT升高的人群；

4）后来研究表明，多种因素可以影响ALT水平，而这些因素在当时并未纳入考量：如BMI、年龄、性别、酒精摄入、体重指数、空腹血糖、重体力劳动、饮食和生活习惯、营养、身体代谢情况、用药情况、脂类或碳水化合物代谢异常，以及患者是否接受血液透析等。

因此，此正常值上限可能被高估。

我国ALT参考区间（正常值范围）如下：

1）1990年，卫生部临床检验中心组织编写了《全国临床检验操作规程》；

2）1997年《全国临床检验操作规程》第2版：成人5~40 U/L；

3）2006年《全国临床检验操作规程》第3版，2015年第4版，建议ALT正常值范围为男性5~40 U/L、女性5~35 U/L；

4）2010年初，开展多中心研究，制定ALT参考区间为男性9~50 U/L、女性7~40 U/L；

5）2020年10月《全国临床检验操作规程》第5版：男性9~50 U/L、女性7~40 U/L。

虽然2010年的参考区间是经过多中心研究制定，但是仍有很多影响ALT水平的因素考虑不全且未作肝活检或无创检查（图1）。

图1  影响ALT水平的因素（图片引自幻灯）

2002年意大利Prati 等[1]对6835名于1995~1999年初次供血者进行了回顾性队列研究，建议ALT ULN为男性30 U/L、女性19 U/L。2010 年，韩国Lee等[2]对肝活检证明肝脏正常的1105 名 (男643名，女462名) 健康个体进行分析，建议ALT ULN为男性35 U/L、女性26 U/L。越来越多的国外CHB指南采用Prati等的ALT ULN（图2）。

图2  各国指南中推荐的ALT ULN（图片引自幻灯）

此外，中国、德国和美国的研究均发现，CHB患者中，ALT高正常值的患者较ALT低正常值的患者更容易出现明显肝组织学病变（图3）。我国一项对327例HBeAg阴性CHB患者多因素回归分析提示，ALT>20 U/L正常值患者肝脏有显著炎症坏死和纤维化的风险高于<20 U/L患者[3]（图4）。韩国[4]一项研究纳入94 533名男性和47 522名女性医保人群进行前瞻性队列研究，结果显示：ALT高正常值患者的肝病死亡的相对危险性高于低正常值患者。中国香港的一项研究显示[5]：ALT高正常值患者发生并发症和HCC的危险性高于低正常值患者。

图3  ALT高的患者更容易出现明显肝组织学病变（图片引自幻灯）

图4  ALT高正常值组 (20 U/L) 有显著肝纤维化率高于低正常值组 (20 U/L)（图片引自幻灯）

美国对实验室数据库中有2次HBV检测结果的89 259例CHB患者进行分析[6]。分析结果如图5所示，在逐步简化治疗标准后，分析接受抗病毒治疗的CHB患者比例，结果显示，HBV DNA可检测到即治疗策略可使87.2%CHB达到治疗标准，达到世界卫生组织提出的80%治疗率。扩大CHB治疗可增加治疗例数、减少肝病相关死亡、降低失代偿期肝硬化和HCC发病率（图6）。

图5  逐步简化治疗标准，符合治疗标准的CHB患者比例（图片引自幻灯）

图6  扩大CHB治疗的优势（图片引自幻灯）

推荐意见4：对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；（2）年龄>30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。

我国2019年版慢性乙型肝炎防治指南指出：“血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30岁者，建议抗病毒治疗”。但近期较多研究和已发布的国外指南均指出，有HBV相关肝硬化或HCC家族史或年龄> 30岁，分别是疾病进展的两个独立危险因素，符合其中之一者即可作为启动抗病毒治疗的适应证，而不需两者兼备（图7）。EASL指南中也提出，慢性HBV感染的患者只要有HCC或肝硬化家族史，即使没有典型的治疗指征也可以治疗。

图7  各国《乙肝指南》对ALT正常慢性HBV感染者治疗是否需兼备年龄和家族史的建议（图片引自幻灯）

中国台湾一项研究显示[7]：30岁以上CHB患者发生HCC风险明显升高。我国广西报告[8]：30岁以上CHB患者发生HCC风险升高。韩国报告[9]：30岁以上CHB患者HCC、死亡或肝移植发生率升高。中国台湾和大陆及美国均报告，30岁以上人群HCC、肝硬化、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明显升高（图8）。

图8  30岁以上人群肝硬化和HCC死亡升高（图片引自幻灯）

推荐意见5：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定且未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

慢性HBV感染的自然史一般分为免疫耐受期（HBeAg阳性慢性HBV感染）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙型肝炎）、免疫控制期（HBeAg阴性慢性HBV感染）和再活动期（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）4期。部分患者无法明确归于上述4期，故被称为“不确定期”慢性HBV感染者。EASL指南、美国ACGH流程均明确提出“不确定期”概念。中国大陆和台湾及美国报告：不确定患者占27.8%~50.9%。我国南京对4759例慢性HBV感染者（2016.1~2020.8）按“AASLD 2018年乙肝指导”分期，不确定期患者占27.8%；我国对791例随访6个月检测ALT 2次以上并经肝活检的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者的病期分布显示，不确定期患者占37.4%。美国报告不确定期患者占50.9%。“不确定期”的CHB疾病进展的风险仍然较高。因此对于这类人群，也应该进行抗病毒治疗。

推荐意见6：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。

总  结

随着更多临床研究证据积累，特别是新的HBV治愈药物和治疗方法出现，对于CHB抗病毒治疗的推荐意见还会不断更新。扩大对CHB患者的诊治，将有助于减少HBV相关的肝病和死亡，并最终实现于2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标。

专家简介

庄辉 院士

北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授、博士生导师

曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员

现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会名誉主任委员

获国家科技进步二等奖3项

获美国专利1项、中国专利2项、新药证书3项

获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项

发表论文700余篇，参编英文专著5册、中文专著30册，译著1册

参考文献

1. Prat D, et al. Ann Inter Med, 2002,137(1):1-10.

2. Lee JK, et al. Hepatology, 2010, 51(5):1577-1583.

3. Duan M, et al. Hepatol Int, 2021, 15(2): 318-327.

4. Kim HC, et al. BMJ, 2004, 328 8(7446):983. 

5. Yuen MF, et al. Gut, 2005, 54(11):1610-1614.

6. Wong RJ, et al. Clin Infect Dis, 2022 May 20:ciac495.doi:10.1093/cid/ciac385.

7. Beasley RP. Cancer, 1988, 61(10): 1942-1956.

8. Fang ZL, et al. Am J Gastroenterol, 2008, 103(9): 2254-2262.

9. Choi GH, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(2):215-226.

作者/肝胆相照平台 审校/庄辉院士

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