尿锌是前列腺癌更好的诊断和预后参数

尿锌丢失可识别前列腺癌患者

前列腺癌 (PCa) 是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，2020 年有 140 万例诊断和 310,000 例死亡。目前，关于血清前列腺特异性抗原 (PSA) 检测作为 PCa 诊断工具存在激烈争论，因为缺乏特异性和过度诊断和过度治疗的高流行率。PCa 最一致的特征之一是锌的显着减少；因此，锌积累和分泌能力的丧失代表了疾病早期检测的潜在参数。我们对 2015 年和 2019 年在 AOU Città della Salute e della Scienza di Torino 医院接受前列腺活检指征的 633 名男性受试者进行标准化前列腺按摩后收集的尿液样本中的锌含量进行了量化。我们观察到，癌症患者尿液中的平均锌水平低于健康受试者，并且与疾病进展的相关性呈下降趋势。锌与标准参数（如 PSA、年龄、数字直肠探查结果和磁共振结果）的组合显示出很高的诊断性能。这些结果表明，尿锌可能代表前列腺癌的早期和非侵入性诊断生物标志物。 
众所周知，与正常前列腺组织相比，前列腺癌会失去吸收和分泌锌的能力，这表明评估前列腺分泌物中的锌可以作为识别患癌风险的工具。在我们的研究中，我们观察到前列腺癌患者前列腺按摩后尿液中可检测到的平均锌含量低于健康受试者。此外，尿锌浓度与肿瘤分期呈负相关。这一证据表明，尿锌的评估可能是前列腺癌更好诊断和预后的参数。

检测前列腺癌 (PCa) 的诊断过程包括测量血清前列腺特异性抗原 (PSA) 水平和直肠指检 (DRE)。当 PCa 被早期诊断时，治疗可能是有效的并且发病率最低 [  1  ]，这是泌尿外科会诊的关键作用。 目前，由于缺乏特异性以及过度诊断和过度治疗的高发率，关于将血清 PSA 检测作为 PCa 筛查工具存在激烈争论 [ 2  ]。因此，重要的是要关注其他有助于诊断和治疗管理的分子标记 [ 3  ]。 特别是，有争议的 PSA 筛查支持对具有更好诊断和预测潜力的替代生物标志物的需求，能够区分侵袭性和惰性癌症。在过去的几年里，已经发现了几种生物标志物，表明与 PSA 相比具有更好的性能。其中，我们引用了前列腺健康指数 (PHI) [ 4  ]、4K 评分 [ 5  ]、SelectMDx [ 6  ] 和 PCA3 [ 7  ]。 然而，所有这些新方法仅在 PCa 的诊断-治疗途径中带来有限的益处，主要是因为独特的基因特征不能普遍适用于所有患有肿瘤疾病的患者。

表征肿瘤转化的一个共同方面是表型和功能水平上的深刻变化。前列腺的生理功能之一是产生形成精液的部分液体。前列腺的大部分由腺细胞组成；因此，影响该器官的最常见癌症类型（即腺癌）会损害前列腺液的成分。前列腺的几种产物（例如 PSA）的量在晚期癌症中减少 [  8、9  ] ，并且它们在前列腺分泌物或尿液中的评估可用于确定疾病的存在和阶段 [10]。与乳腺和胰腺组织一起，前列腺是在生理上积累我们体内循环的大部分锌的器官之一 [ 11  ]。前列腺内的锌通过抑制柠檬酸盐氧化为异柠檬酸盐作用于线粒体[ 12  ]，积累的柠檬酸盐具有促进精子释放的作用[ 13  ]。前列腺细胞积极积累锌。几项研究表明，细胞功能受损（例如，由于肿瘤转化）会导致吸收锌的能力丧失，从而导致组织中的表达降低 [ 14、15、16 ] 。

在这项研究中，量化了因疑似肿瘤接受前列腺活检指征的男性尿液中锌的含量。发现癌症患者尿液中的锌含量低于活检阴性的患者。此外，随着疾病的进展，平均尿锌水平逐渐降低。这些结果与已经在组织中观察到的一致。然而，在这里我们首次报道了尿锌可用于 PCa 的诊断和预后，单独使用或与标准参数（如 PSA 或多参数磁共振 (mpMRI)）结合使用。该领域迫切需要发现和验证新的生物标志物，以避免不必要的活检并降低 PCa 过度诊断和过度治疗的风险。 近年来出现了大量新的诊断工具，并在 PCa 市场上可用，目的是提供比标准 PSA 和 DRE 测试更准确的癌症实际风险信息 [ 20  ]。

尽管一些测试显示出改善诊断和治疗途径的潜在能力，但缺乏前瞻性研究来支持它们对疾病结果的影响。 随着生物标记物的出现，了解它们应该如何、何时以及在哪些患者身上使用变得越来越重要。 为了医生和患者的利益，将其纳入常规临床实践和保险范围仍然是需要做更多工作的领域。 然而，欧洲泌尿外科协会 (EAU-ESTRO-SIOG) 的欧洲指南的最新更新没有推荐这些测试或工具来支持护理标准 [ 21  ]。迄今为止，随着 MRI 技术的进步，以及 PIRADS-v2 [ 22  ] 解释质量和标准化的改进，mpMRI 已在 PCa 检测的前沿占据一席之地，被 AUA 和 UAE 指南推荐用于疑似患者有 PCa [ 22  , 23  ]。然而，尽管 mpMRI 在 PCa 诊断中具有重要作用，但它远非完美无缺，并且仍然缺乏具有临床意义的 PCa 部分。因此，在 mpMRI 中添加 PSA 以外的诊断生物标志物可能代表 PCa 诊断设置的进一步改进。

这项研究的结果强调，与健康受试者相比，PCa 患者尿液中的平均锌水平显着降低。这一证据与之前的研究一致，表明与非恶性病变和正常腺体相比，在存在肿瘤转化的情况下，前列腺组织和前列腺分泌物中的锌水平显着降低[   。 尿锌与护理标准和 mpMRI 相结合显示出附加值。 现有证据表明，应推荐将 mpMRI 纳入男性诊断途径。 然而，尽管在前列腺癌的诊断路径中使用这种方法具有购买优势，但对仪器、经过专门培训的医护人员的需求以及高昂的成本极大地限制了其作为大规模筛查方法的使用 。 此外，在 MRI 上无法检测到有临床意义的前列腺癌的可能性很高，因此人们对其作为一线检测的使用存在许多担忧 [ 28  ]。最新的荟萃分析表明，mpMRI 的 NPP 范围从 80% 到 95% [ 29  ]，表明失去 csPCa 的风险相当大，即使对于高 PiRADS 值，假阳性结果的概率也从 10% 到 50% 不等 。 在这项研究中，我们观察到尿锌分析、mpMRI 成像结果和标准参数的评估是互补的。 他们的同步评估可能会提高识别前列腺活检正确候选者的准确性，从而降低假阳性和假阴性结果的风险。

几项研究结果提供的证据表明，将血液或尿液生物标志物检测和 MRI 相结合的策略可以通过更好地早期检测前列腺癌并为活检决策提供洞察力来改善临床常规 。 有趣的是，小鼠体内研究表明，在使用当前的多参数 MRI 方案可能难以检测的情况下，通过成像技术检测锌可以提供一种特定的诊断方法来区分非癌性前列腺组织和前列腺癌。我们研究的主要局限性是并非所有受试者都接受了 mpMRI 以进行活检决策。在进一步的研究中，评估尿锌的诊断性能将很有趣，单独或与其他参数或生物标志物结合，在不同环境的广泛受试者中，例如接受当前诊断路径的有症状或一般人群，包括最先进的磁共振成像技术。未来的研究还将针对未接受前列腺活检指征的男性进行，将尿锌值与 MRI 结果进行比较。

前列腺是为生物过程特别积累锌的组织之一。锌吸收和积累的改变是 PCa 的关键特征之一。在疾病的进展过程中，与正常组织相比，可以发现较低的锌水平。 此外，PCa 似乎是唯一一种锌积累受损的前列腺疾病。其他研究强调锌水平的降低不是 BPH 或前列腺炎的特征 ，这表明尿液锌分析可以有效地区分 PCa 患者与其他疾病，是一种极好的候选生物标志物。一些临床生物化学实验室已经使用尿锌测量来检测工业和意外接触锌或吸收不良。 这表明尿锌的评估已经在使用，因此，有优化和专用的仪器和样品制备方法来执行此评估。 PCa 是高度异质性的，主要是多灶性的，很难用独特的特征来完全表征。 因此，可能有必要确定并临床验证一组评估肿瘤进展不同方面的生物标志物，以更好地选择合适的患者进行前列腺活检。 总之，在肿瘤转化过程中前列腺锌积累和分 泌的丧失可能代表 PCa 的一个标志，其与标准诊断参数和 mpMRI 的结合可能代表一种有趣的 PCa 诊断方法。

尽管本研究表明尿锌的实施对 PCa 的诊断能力更好，但结果表明有改进的空间，可能与其他具有相似生理学的尿生物标志物结合使用。

Maddalone MG, Oderda M, Mengozzi G, Gesmundo I, Novelli F, Giovarelli M, Gontero P, Occhipinti S. Urinary Zinc Loss Identifies Prostate Cancer Patients. Cancers (Basel). 2022 Oct 28;14(21):5316. doi: 10.3390/cancers14215316. PMID: 36358735; PMCID: PMC9656408.

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