关于睡眠剥夺引起认知功能障碍机制的研究进展

牟燕1 徐晶2 李娜3 王强2

1陕西中医药大学第二临床医学院，咸阳 712046；2西安交通大学第一附属医院麻醉科，西安 710061；3西安交通大学医学部，西安 710049

国际麻醉学与复苏杂志,2022,43(10):1113-1116.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20211031-00664

 基金项目 

国家自然科学基金（81974540，81774113）

REVIEW ARTICLES

【综述】

睡眠剥夺（sleep deprivation, SD）指各种原因导致的睡眠时间不足，已成为全球性的公共卫生问题。据世界卫生组织估计，全球存在睡眠不足的人数超过总人口的33%。在中国，38.2%的成年人罹患失眠症，超过3亿人罹患睡眠障碍。睡眠在个体身心健康的发展和维持中起着重要作用，而SD对于机体正常生理功能可能产生多种负面影响。认知功能障碍是SD导致的严重不良后果之一。普遍认为，SD会导致反应速度减慢、警觉性及注意力减弱，而这些均是清醒认知的基础。此外，SD还会扰乱高级认知功能，如情感调节、记忆巩固和执行功能等。本文探讨SD导致认知功能障碍的多种流行机制，并分析多种肠道菌群代谢物在这个过程中的表达情况，为SD导致认知功能障碍机制的探索提供新的思路，也为今后改善睡眠障碍提供思路。

1 激活免疫系统      

当发生组织稳态失衡、病原体入侵或神经元损害时，机体将激发免疫系统的级联反应，通过相应病理状态的发生与发展最终影响认知功能。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）主要表现为记忆力下降和认知功能障碍，除了脑中β‑淀粉样蛋白（beta‑amyloid, Aβ）的沉积，神经炎症也在其发病机制中具有突出作用。失控的慢性炎症能使小胶质细胞释放神经毒性因子，恶化AD的发生、发展，加剧认知功能损害。

当睡眠受到干扰时，机体可通过改变免疫细胞和细胞因子来动态调节免疫系统。生理情况下，IL‑6呈昼夜节律模式分泌，在上午5点和下午7点达到峰值，而SD能改变这种分泌模式，导致白天分泌过多，夜间分泌不足，这也是睡眠不足的人白天嗜睡、疲劳而晚上睡眠深度加深的原因之一。张如意等指出，SD可降低T细胞、B细胞和淋巴细胞亚群功能，改变免疫球蛋白水平，从而广泛影响免疫系统。急性SD常激活免疫系统、升高炎症因子水平，但van Mark等发现慢性SD可能不总是升高IL‑6和TNF‑α水平，机体可能通过长期代偿免疫调节机制来进行缓解。

SD能通过激活中枢和外周免疫炎症细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞、巨噬细胞等）而增加炎症因子水平，加重神经损伤。而外周炎症因子（如IL‑1、IL‑6、TNF）可通过受损的血脑屏障主动渗入中枢神经系统加剧神经炎症，加重认知功能损害。Tancredi等也指出，炎症因子IL‑6的升高可损害突触可塑性，进一步影响认知功能。

2 诱发氧化应激      

氧化应激是指机体的氧化物和抗氧化物之间的平衡被打破，活性氧自由基（reactive oxygen species, ROS）大量蓄积而诱导脂质、蛋白质和DNA的潜在损伤，这些损伤常出现在癌症、神经退行性疾病等疾病中，影响认知功能。

维持清醒状态需要神经元的高代谢，这将导致氧化剂大量产生。睡眠自由基理论也支持此观点，即大脑的自由基在清醒状态积累、在睡眠状态减少。Ramanathan等发现，6 h的SD增加了大鼠脑中还原型谷胱甘肽水平，增强了谷胱甘肽过氧化物酶的活性，急性SD后机体抗氧化水平增强。Ramanathan等还发现，5~11 d的SD可显著降低成年大鼠脑中超氧化物歧化酶活性，而超氧化物歧化酶是最关键的抗氧化酶，即慢性SD后机体抗氧化水平减弱。这种结果的不一致性可能是由用于SD的方法、啮齿动物品系及SD持续时间不同造成的。

总的来说，不论在急性或慢性SD状态下，机体均会出现自由基产生和清除失衡的现象，导致自由基大量堆积，带来广泛的损伤。Vaccaro等研究发现，SD可引起肠道中活性氧积累，进一步诱导神经系统损伤或细胞凋亡，甚至造成死亡。

3 改变突触可塑性      

突触可塑性是指突触形态和功能可发生持久改变的特性，其中长期突触可塑性包括长时程增强和长时程抑制两种状态，二者是维持学习、记忆功能的生物学基础。

SD能以不同的方式影响突触可塑性：一方面，睡眠促进了树突棘的形成，而SD能导致树突棘的丧失，即突触体内平衡假说；另一方面，SD会降低树突棘密度，削弱相应脑区的突触效能。Havekes等研究发现，经历5 h的SD后，成年小鼠海马CA1区神经元的树突棘出现数量显著减少、密度显著下降现象。值得注意的是，这种树突棘的改变只发生在CA1区而没有发生在海马其他区域，这种区域特异性的原因可能是，促进cofilin信号转导的PDE4A5在CA1区神经元中大量表达，而PDE4A5是一种特异性降解环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的磷酸二酯酶同工酶。Havekes等发现，抑制cofilin信号可防止树突棘减少、海马突触可塑性缺陷及SD导致的长期记忆损伤。

cAMP是长时程增强和记忆形成、巩固所需的公认第二信使之一，参与SD诱导的认知功能损害过程。Nguyen和Woo指出，SD能通过损害小鼠海马cAMP‑PKA依赖的突触可塑性，从而影响海马的学习模型而产生记忆缺陷，导致认知功能障碍。

4 肠‑脑轴    

肠‑脑轴是一个复杂的通信系统，指肠道菌群可通过免疫调节、神经内分泌及迷走神经等多种途径实现胃肠道与大脑的双向沟通，广泛影响胃肠道生理及中枢神经系统功能。Yang等研究发现，对快速衰老易感小鼠采用益生菌治疗，可改善小鼠脑神经元与突触损伤、胶质细胞活化、肠道微生物组成等，进一步改善小鼠的记忆缺陷。

肠道菌群代谢物（如色氨酸代谢物等）也能通过肠道和大脑之间的信息交流调节机体的生理功能与疾病的发生、发展。在SD引起认知功能障碍的过程中，肠道菌群代谢物起着举足轻重的作用。

4.1　色氨酸代谢物

90%以上的色氨酸通过犬尿氨酸（kynurenine, KYNA）途径被分解代谢为KYNA，这是一种竞争性的广谱谷氨酸受体拮抗剂，其代谢失调会影响认知功能并促进神经变性的发生、发展。Baratta等研究表明，慢性SD大鼠血浆色氨酸和KYNA水平均呈上升改变，它们被摄入大脑用作额外的底物，导致大鼠下丘脑、海马和大脑皮质突触前神经元中KYNA的过量产生。在怀孕最后1周对孕鼠进行SD发现，胎儿大脑KYNA水平上升，这将破坏胎儿正常的神经发育，导致成年期的神经化学缺陷和认知缺陷。此外，Baratta等还发现，SD能以性别依赖的方式影响KYNA水平，表现为雄性SD大鼠海马和皮质KYNA水平显著增加，出现认知记忆受损，而雌性SD大鼠KYNA水平没有发生显著变化。这可能是由于不同的循环性腺激素在其中发挥作用。

色氨酸是合成褪黑素的独特前体，而褪黑素在睡眠觉醒周期中起着重要的调节作用，能同步昼夜节律，改善睡眠质量及持续时间，使人快速进入睡眠状态。Yang等还发现，褪黑素可通过降低血浆、肠道和脑组织中炎症因子水平（TNF‑α、IL‑6、IL‑1β）和氧化应激水平，抑制小胶质细胞中Toll样受体4或髓样分化因子88信号，多方面改善肠缺血再灌注诱导的神经炎症和认知功能障碍。经过3 d SD后，小鼠血浆褪黑素水平降低；但也有研究表明，褪黑素的释放随着SD时间的延长而增加，此现象可能是机体对SD的一种生理性保障反应，鼓励机体睡眠以恢复正常的生理功能。

4.2　酪氨酸

酪氨酸是合成儿茶酚胺类递质的前体，较高的酪氨酸水平可增加大脑多巴胺和去甲肾上腺素合成的潜力，改善神经传递，进而发挥其认知保护作用。Hamdi等研究还发现，酪氨酸给药可通过对抗多巴胺D2受体的变化，改善快速眼动睡眠剥夺诱导的相关行为缺陷。在SD后的72 h内，机体酪氨酸水平没有发生显著变化；但在SD后的72~96 h内，肝脏和血浆酪氨酸水平急剧下降，这可能与不同SD时期酪氨酸氨基转移酶活性不同相关。

4.3　谷氨酸和γ‑氨基丁酸（γ‑aminobutyric acid, GABA）

谷氨酸能神经元和GABA能神经元分别代表兴奋性和抑制性神经系统，在学习、记忆等大脑高级认知功能方面发挥重要作用。睡眠觉醒周期由觉醒神经元和促进睡眠神经元的控制，其中促进睡眠神经元主要由GABA神经元组成，而觉醒神经元的组成是多样性的，且此类神经元使用多种神经递质（如谷氨酸和多巴胺等）。Wang和Li发现，快速眼动睡眠剥夺后，大鼠脑中谷氨酸和GABA的水平显著增加。开心散是一种传统的中草药配方，能改善快速眼动睡眠剥夺大鼠的学习、记忆损伤，可能是通过降低脑中谷氨酸和GABA水平及增加脑源性神经营养因子、环磷腺苷效应元件结合蛋白水平等途径实现的。

4.4　抗氧化剂

肠道菌群代谢物中有多种高效的生物抗氧化剂和自由基清除剂（如维生素C、维生素E），其水平变化将直接影响机体的氧化应激状态。Kanagasabai和Ardern发现，与拥有7 h或8 h优质睡眠时间的个体相比，睡眠时间短的个体会出现抗氧化剂（如类胡萝卜素、维生素C、维生素D、维生素E）水平的显著下降。Alzoubi等指出，维生素E口服治疗可以预防SD大鼠产生记忆障碍，可能通过降低海马的氧化应激水平实现。

5 参与其他导致认知障碍疾病      

除了参与常见的导致认知功能障碍的机制，SD在其他导致认知功能障碍的疾病中也发挥作用。SD会增加海马、丘脑的Aβ沉积，这种沉积能进一步导致AD患者大脑的结构和功能改变。

6 总结与展望      

在全球范围内，SD已是一个日益严重的公共卫生问题，影响着个人的身心健康及社会的高速发展。SD导致认知功能障碍的相关机制尚不明确，并且很难确定哪一种机制在其发生、发展中起主导作用。本文探讨了目前流行的多种机制，并着重讨论了多种肠道菌群代谢物在其中的表达情况。但有些研究是通过补充相关肠道菌群代谢物来体现改善作用，间接证明了肠道菌群代谢物参与SD导致认知功能障碍过程。未来仍需要研究人员通过进一步的基础实验，深挖相关机制而进行直接证明。在这些实验的基础上，希望得到新的方法来改善SD导致的认知功能障碍，为今后改善睡眠障碍提供启发。