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2022

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肾世风云

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抗 GBM 肾小球肾炎+MN的病例的预后并不好，但国内的研究又显示比单纯的抗 GBM 肾小球肾炎好一些，需要更多的数据来判断

51岁白人女性，出现尿液混浊、呈现棕色。因疑似尿路感染患者接受环丙沙星治疗，随后出现少尿、水肿、静息时呼吸困难、呕吐和腹泻

实验室检查：

贫血，轻度白细胞增多，高 CRP，但无降钙素原升高 

Scr增高，尿试纸检测发现血尿和蛋白尿，镜检有白细胞和红细胞，血液和尿液培养均为阴性 

动脉血气分析显示混合性呼吸代谢性酸中毒 

抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体和抗链球菌溶血素 O 均为阴性；补体正常；甲、乙、丙、戊型肝炎和HIV感染为阴性 

超声检查结果显示双侧肾脏肿大和实质回声增强 

胸部 X 线和CT显示胸腔积液和基底肺水肿；未发现肾动、静脉血栓

临床过程：

由于疑似败血症引起的急性肾损伤，开始使用经验性静脉注射阿莫西林/克拉维酸进行初步治疗。然而，很快出现无尿，开始血液透析。并转移到肾内科进行进一步评估 

追问病史，否认其他肾毒性药物史；在尿液变色的两周前，有上呼吸道感染 

由于 CRP 高，开始经验性亚胺培南/西司他丁和静脉注射甲泼尼龙 (125 mg) 

再次的实验室检查结果显示贫血、白细胞增多和继发性甲状旁腺功能亢进；免疫学检测显示抗 GBM 抗体为 2822 CU，抗 PLA2R 滴度为 1:320 

具体的实验室指标及临床处理见下图

 

1荧光

   

IgG、kappa 和lambda轻链以及C3呈线性和颗粒状沉积；PLA2R染色为颗粒状沉积；其余为阴性

2光镜

16个肾小球，1个全球硬化，14个有细胞新月体形成，部分伴有纤维素样坏死和毛细血管壁破裂。一些肾小球的Bowman囊壁也被破坏。间质有弥漫的纤维化及小管萎缩

3电镜

足细胞足突弥漫融合，上皮下有电子致密物沉积

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断：

抗 GBM 肾小球肾炎伴 PLA2-R 阳性的膜性肾病

随访：

患者改为血浆置换+静脉注射甲泼尼龙的治疗。从第三天开始，每两周接受一次环磷酰胺脉冲治疗 

住院期间，患者接受 6 次血浆置换术，4.5 g 静脉注射甲基强的松龙和 1250 mg 环磷酰胺。继续口服类固醇并逐渐减量 

抗 GBM 抗体滴度降至 424 CU，抗 PLA2R 转为阴性。但肾功能没有改善，仍然依赖透析。计划在免疫学缓解后进行活体肾移植

抗 GBM 肾小球肾炎

靶抗原（建议阅读北大一附院赵明辉教授团队的最新综述，见文献2） 

a. IV 型胶原 α3链的非胶原结构域【α3(IV)NC1】，在这个区域的氨基末端发现了两个精细构象表位，分别表示为 E A（ α317-31）和 E B （α3127-141）, 可以被B 细胞识别；也存在T细胞表位，例如 α369-88和α3129-148

b. α5(IV)NC1 上的抗原，例如 α5 17-31 (α5-E A ) 和 α5 127-141 (α5-E B ) 

c. 两项针对IgA 抗体介导的抗 GBM 疾病进行表位识别， 一个位于 GBM的 α1/α2(IV) 胶原的胶原结构域，而另一个位于成纤维细胞的 α1(IV) 胶原的胶原结构域 

d. 层粘连蛋白是 GBM 中除胶原蛋白 IV 之外最重要的成分 ，Laminin-521被超过1/3的抗 GBM 疾病患者的血清识别并有致病性

e. Entactin 是一种桥接分子，可将Laminin-521连接到胶原蛋白 IV 网络。在少数抗 GBM 疾病患者中观察到抗 entactin 抗体的存在，但缺乏疾病特异性 

f. α3α4α5 六聚体的四级结构是由 S=N 键的形成产生的，它依赖于嵌入 GBM 中的过氧化物酶。最近，抗过氧化物酶自身抗体被鉴定为存在于46% 的抗 GBM 疾病患者中。值得注意的是，过氧化物酶与髓过氧化物酶 (MPO) 显示出 48% 的序列同一性， 这可能有助于了解抗 MPO 和抗 GBM 抗体双阳性患者的发病机制

自身免疫的几个重要相观点

a. 抗 GBM 疾病和 HLA 等位基因之间存在遗传关联：HLA-DR15 导致疾病易感性增加，而 HLA-DR1 具有保护作用；研究发现当 HLA-DR15 呈递α3(IV)NC1抗原时，会产生促炎性 T 细胞，而当HLA-DR1 呈递表位时，会产生保护性抗原特异性 T调节细胞 

b. 表位扩散：是自身免疫疾病的一种特征，指免疫细胞所识别的抗原由原来限定的表位扩散至更多的抗原表位；可以是intramolecular，也可以是intermolecular；一些血清双抗体阳性的病例，例如本病例，就可以用这种机制来解释 

c. 表位模拟：是指当宿主抗原和细菌抗原在氨基酸序列或结构上存在相似性时，它们之间出现免疫交叉反应；实际上健康个体的血清中存在 α3(IV)NC1 特异性 T 细胞和天然抗 GBM 抗体，分子拟态可能通过激活自身反应性 T 细胞和 B 细胞来破坏免疫耐受和启动自身免疫；抗 GBM 病患者前驱感染的患病率高达 80%

非典型性抗 GBM 肾小球肾炎，包括孤立性肺部疾病（发现主要为 IgG4 的抗 GBM抗体）、合并膜性肾病、合并ANCA介导的血管炎、 Alport 综合征患者肾移植后 

抗 GBM 肾小球肾炎合并膜性肾病的病例有少量报道，但同时存在抗 GBM 和PLA2R抗体的目前报道有3例循环抗PLA2R阳性，4例肾组织PLA2R染色阳性 

抗 GBM 肾小球肾炎+MN的病例的预后并不好，但国内的研究又显示比单纯的抗 GBM 肾小球肾炎好一些，需要更多的数据来判断

上期发散性思维的问题

下图哪个可能是高血压导致的小动脉玻璃样变，哪个可能是CNI导致的小动脉玻璃样变？

 

回答

A是CNI导致的小动脉玻璃样变，B是高血压导致的小动脉玻璃样变

本期发散性思维的问题

GBM与鲍曼氏囊壁的collagen IV成分有何不同？

参考文献

1.BMC Nephrol. 2022 Oct 21;23(1):337

2.Am J Kidney Dis. 2022 Nov 2;S0272-6386(22)00855-1

3.Nephrol Dial Transplant. 2019 Nov 1;34(11):1826-1832

4.Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Jul 7;12(7):1162-1172

5.Am J Kidney Dis. 2021 Aug;78(2):219-225.e1

6.Ren Fail. 2022 Dec;44(1):1904-1914

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关键词:

肾小球,血尿,蛋白,胶原,细胞,肾炎

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