椎管内应用芬太尼所致瘙痒及其治疗

椎管内麻醉指将麻醉药物注入椎管的蛛网膜下腔或硬膜外腔，阻滞脊神经根使该神经根支配的相应区域产生麻醉作用。根据注入位置不同，分为蛛网膜下腔麻醉（脊麻/腰麻）、硬膜外阻滞、腰-硬联合麻醉、骶管阻滞麻醉。椎管内应用芬太尼具有节段性镇痛，减少局麻药使用剂量，延长局麻药物作用时间的特点，是常用的术中及术后镇痛方式。但椎管内应用芬太尼后瘙痒的发生率极高，为57%~100%，在妊娠患者瘙痒的发生率可高达79%~100%。椎管内应用芬太尼引发瘙痒的阈值较低，鞘内分别注射20、25和35μg芬太尼时瘙痒发生率均为100%，提示在20~35μg这一区间内，瘙痒发生率与芬太尼剂量无相关性。

1.椎管内应用芬太尼引起瘙痒的机制

椎管内应用芬太尼引起瘙痒的确切机制仍未明了，脊髓背角μ阿片受体（mu-opioid eceptor）、胃泌素释放肽受体（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）、5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）受体、N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D~aspartate receptor，NMDAR）等受体的激活以及中枢神经系统痒觉中心激活可能为主要机制。

μ阿片受体的激活：阿片受体包括μ阿片受体、阿片受体（kappa-opioid receptor）、阿片受体（delta-opioid receptor）以及孤排肽受体（nocipectin/orphanin FQ peptide receptor）。选择性中枢μ阿片受体桔抗剂可以抑制椎管内阿片类药物所引起的皮肤瘙痒，而κ阿片受体或δ阿片受体拮抗剂及外周μ阿片受体拮抗剂则不产生抑制作用，提示中枢μ阿片受体介导椎管内阿片引起的皮肤瘙痒。

脊髓背角GRPR受体的激活：同样位于脊髓背角I板层的GRPR+神经元细胞表达胃泌素释放肽受体GRPR，可特异性介导痒觉的传递。研究显示，μ阿片受体与GRPR形成异聚体与阿片类引起瘙痒有关。抑制GRPR神经元可显著缓解多种致痒物质所引起瘙痒，而不影响痛觉的传递。表明脊髓背角GRPR的激活是椎管内芬太尼引起瘙痒的可能机制之一。

5-HT3受体的调节：5-HT是存在于中枢和周围神经系统中的重要神经递质，脊髓背角及三叉神经脊髓束中存在丰富的5-HT3受体，常与阿片受体共同表达，调节痛觉传导及胃肠道运动等。最新的研究表明，受体HTR7与瘙痒的产生密切相关，HTR7被5-HT3激活后开放离子通道TRPA1，从而引起瘙痒。

NMDAR的激活：谷氨酸是传递痒觉的主要的神经递质，NMDAR是中枢神经系统兴奋性递质谷氨酸的离子型受体。该受体为非选择性阳离子通道，被谷氨酸激活后，离子通道开放使得胞外Na+、Ca2+内流，胞内K+外流，导致细胞去极化，并激活多种细胞内信号分子，参与痒觉在脊髓背角的传递。

中枢神经系统痒觉中心激活椎管内芬太尼通过激活位于脊髓背角和延髓的μ阿片类受体引起瘙痒。躯干部的瘙痒与脊髓胶质区的μ阿片类受体激活有关。芬太尼具有强脂溶性，可以迅速穿透硬脊膜进入蛛网膜下腔，最终作用于脊髓的阿片受体。典型瘙痒症状首先出现在注射芬太尼的脊髓节段所对应的躯干层面，提示椎管内芬太尼首先引起注射层面神经活动的改变。

随着时间推移，脑脊液缓慢向上流动至基底池，瘙痒也从躯干逐渐蔓延至面部。面部瘙痒的产生主要由于延髓背角的μ阿片类受体受到激活。位于延髓表层的三叉神经核是面部及痒觉中心感觉传入的整合中心，是引起面部瘙痒的潜在起始位点，三叉神经脊束核尾侧亚核拥有丰富的阿片类受体。阿片类药物向头端扩散，作用于延髓背角及延髓三叉神经核团，激活μ阿片受体及5-HT3受体参与痒觉传导

2.椎管内芬太尼引起瘙痒的预防及治疗

阿片类配体相关药物片受体拮抗剂：芬太尼是选择性的μ阿片受体激动剂，对μ阿片受体有高亲和力。阿片类受体拮抗剂纳洛酮对μ阿片受体，δ阿片受体和k阿片受体均有拮抗作用，但其对μ阿片受体的亲和力是δ阿片受体的2倍，是k阿片受体的15倍。有研究表明，纳洛酮可将芬太尼引起的瘙痒率由71%降至26%。然而，Lockington等研究显示400mg纳洛酮并不能缓解25mg芬太尼联合150mg吗啡所引起的瘙痒。此外，μ阿片受体拮抗剂会逆转或减轻阿片类麻醉药的镇静作用，限制了其在临床上的广泛应用。

阿片受体部分激活剂：与μ阿片受体拮抗剂相比，部分受体激动剂既可改善瘙痒，又能维持麻醉效果。纳布啡属于阿片受体激动-拮抗型镇痛药，在对哺乳动物的研究发现，纳布啡对脑膜上μ阿片受体和k阿片受体均有低中度亲和力，且对μ阿片受体的亲和力相对较强，属于μ阿片受体部分激活剂。理论上，低效能纳布啡配体可拮抗高效能配体，阻断瘙痒的产生。然而，在实际中目前纳布啡对于芬太尼的作用效果尚缺乏统一共识：有研究表明，纳布啡可使硬膜外芬太尼引起的瘙痒在15min内缓解，并且不再复发。而其他研究则发现静脉给予4mg纳布啡联合椎管内50pg芬太尼使用时瘙痒发生率61%，虽较单独使用芬太尼有所减少，但效果并不显著。

k阿片受体激活剂：阿片受体和μ阿片受体失衡可能是椎管内芬太尼引起瘙痒的原因之一，近年来有研究报道，阿片类不同亚型之间发生不同程度的二聚化或多聚化，使受体结构及其介导的信号传导途径发生变化，在功能上相互作用，共同参与镇痛的生理活动。通过激活k阿片受体可阻断μ阿片受体激动剂的活性。k阿片受体激活剂缓解瘙痒有两种可能机制：（1）k阿片受体拮抗作用减弱了芬太尼的μ阿片受体激动作用；2）k阿片受体激活后与G蛋白协同调控，使钾离子流增大和钙离子流减小，同时抑制河豚毒素阻断钠离子流，从而有效抑制了皮肤瘙痒。

布托啡诺是一种吗啡喃衍生物，属于混合型阿片激动-拮抗剂，能够激动k阿片受体且对于μ阿片受体也有一定的拮抗作用。Kotake等研究显示，布托啡诺联合联合硬膜外芬太尼镇痛引起的皮肤瘙痒发生率较单独使用芬太尼时有所减少。

喷他佐辛主要激动k阿片受体，较大剂量时可激动δ阿片受体，对μ阿片受体具有拮抗作用。Hinbayashi等报道了一例运用喷他佐辛有效缓解术中芬太尼所致瘙痒的案例。权哲峰等对剖宫产术的研究同样证实，小剂量喷他佐辛能显著减少椎管内芬太尼引起的皮肤瘙痒（P<0.05）而对恶心呕吐、嗜睡和寒战等没有影响。

地佐辛是一种强效阿片类镇痛药，为阿片受体混合激动拮抗剂，主要激动k受体（有时亦表现为部分阻断作用），对μ受体也有部分拮抗作用，其镇痛作用强，相关副作用少。肖仁俊等比较了地佐辛复合小剂量芬太尼与舒芬太尼用于持续硬膜外镇痛的临床效果发现，地佐辛复合舒芬太尼组的皮肤瘙痒发生率明显低于舒芬太尼组。术后静脉泵注地佐辛组在术后发生皮肤瘙痒的例数明显低于芬太尼组。

非阿片类药物（1）5-HT3受体拮抗剂：阿片类药物可激活5-HT3受体，是其引起瘙痒的可能机制之一，但5-HT3受体拮抗剂对于椎管内芬太尼所致瘙痒的作用仍然存在争议。一方面，有研究表明预防性予以静脉5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼8mg后，可有效降低椎管内应用芬太尼所致瘙痒的发生率、显著改善瘙痒的严重程度、减少持续时间。另一方面，Browning等研究显示静脉昂丹司琼对于瘙痒的发生率没有影响。5-HT3受体拮抗剂对减轻吗啡引起的瘙痒效果明显，而对于芬太尼引起瘙痒疗效甚微，原因可能有：水溶性的吗啡起效时间长，脑脊液中浓度较高，因此更易向头端聚集。由于昂丹司琼的峰浓度在15min后出现，其达峰时间早于吗啡而晚于芬太尼，因此5-HT3受体拮抗剂可先于吗啡与脊髓中的5-HT3受体结合，但竞争不过脂溶性的芬太尼。

NMDAR拮抗剂：通过抑制μ阿片受体达到缓解瘙痒的药物由于无法区分μ阿片受体不同亚型，在治疗瘙痒的同时可能削弱芬太尼的镇痛作用，限制了其在临床上的广泛应用。研究表明，NMDAR仅参与痒觉在脊髓背角的传递，因此理论上，NMDAR拮抗剂如氯胺酮或对于NR2B较特异的艾芬地尔能够不影响甚至协同芬太尼的镇痛作用，同时缓解芬太尼所引起的皮肤瘙痒。目前尚没有相关方面的临床研究，氯胺酮或艾芬地尔对于芬太尼镇痛和瘙痒的实际影响仍需进一步实验研究证明。

抗组胺H1受体拮抗剂：与吗啡不同的是，芬太尼不诱导组胺释放，但仍可以引起瘙痒。组胺释放并不是椎管内芬太尼引起瘙痒的原因，因此从机理上，抗组胺H1受体拮抗剂无法缓解芬太尼所致瘙痒。不过，针对舒芬太尼所致瘙痒的研究表明，与对照组比较，异丙嗪组无瘙痒和轻微瘙痒的患者比例较低，而中度以上的瘙痒患者比例则无明显差异，可能由于H1受体拮抗剂具有较强的镇静作用，可通过镇静效果阻断搔抓反射，从而掩盖了轻度的瘙痒现象。而对于中度或重度的瘙痒.异丙嗪的镇静作用则难以掩饰其症状。因此，H1受体拮抗剂如苯海拉明、异丙嗪对瘙痒患者有一定的帮助，但并不能真正的缓解瘙痒的严重程度。

多巴胺D2受体拮抗剂：氟哌利多Draperidol属于多巴胺D2受体拮抗剂，被用于缓解阿片类药物引起的瘙痒。赵淑芳等对180名拟行剖宫产手术的适龄产妇进行了研究，发现氟哌啶0021mg/kg组中度以上瘙痒的发生率明显低于生理盐水2ml对照组。  

α2-肾上腺素受体激动剂：右美托咪定属较强的、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，可导致突触前膜神经递质的分泌减少，产生较好的镇静、抗焦虑、镇痛、抑制交感神经作用且无明显的呼吸抑制作用等。其对椎管内芬太尼所致瘙痒的影响仍然存在争议。一方面，姚敏等对60例全麻下行妇科手术女性患者研究显示，右美托咪定复合芬太尼用于患者静脉自控镇痛可减少瘙痒的发生率。然而，Yousef等发现小剂量的右美托咪联合硬膜下芬太尼与单纯芬太尼组的瘙痒发生率差异无统计学意义。

非甾体类抗炎药由于手术创伤，受损组织会释放出疼痛介质和前列腺素（PG）。前列腺素PGE1和PGE2的释放可增强C纤维向中枢传导痛与痒，从而引起疼痛和瘙痒。非留体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）可减少局部、脊髓和中枢的敏感性，能够抑制环氧合酶、抑制前列腺素PG的生物合成从而减少痛觉冲动，达到镇痛、止痒的作用。

但是，NSAIDs对于椎管内芬太尼所致瘙痒是否有作用仍然存在争议。Colbert等研究证实，替诺昔康具有抗瘙痒的作用，20mg替诺昔康能有效降低椎管内应有芬太尼所致瘙痒的发生率和严重程度。冯建伟等研究显示，100mg新型NSAIDs氟比洛芬能够减少芬太尼引起瘙痒的发生率。然而，氟比洛芬具有高度靶向聚集的特性，其对瘙痒的缓解作用不能排除是由于其可选择性地聚集在疼痛局部，疼痛局部药物浓度高，镇痛效果作用显著，可减少芬太尼药物的应用，从而减少阿片类药物不良反应的发生。此外，Gulhas等研究显示，氯诺昔康的使用对椎管内芬太尼所致瘙痒无影响。

局麻药椎管内局麻药布比卡因或罗哌卡因与芬太尼联合使用，可减少瘙痒的发生率和严重程度。其机制有二：（1）神经元阻滞。椎管内局麻药能够阻断脊髓腹外侧束神经元，从而抑制脑干神经元活动。（2）阿片类受体调制。布比卡因可使芬太尼结合到δ阿片受体和k阿片受体，减少其与μ阿片受体的结合，从而减少瘙痒的发生。但是，研究同样表明，椎管内局麻药对于腹部以上的瘙痒没有缓解作用，这可能与脊髓腹外侧束神经元阻滞不完全或芬太尼直接作用于脑干和脊髓上段有关。

丙泊酚丙泊酚通过抑制脊髓后角的信号传递，可用于治疗和预防瘙痒。赵淑芳等对18例拟行剖宫产手术的适龄产妇静注0.35mg/kg丙泊酚后，发现中度以上瘙痒的发生率明显低于2ml生理盐水对照组。

增加椎管内芬太尼的稀释容积鞘内应用高脂溶性的芬太尼后，大部分芬太尼扩散入硬膜外腔，随后分布入血浆而得以移除。增加芬太尼的稀释容积，可能有助于芬太尼的再分布和移除过程，进而影响抑制疼痛信号的程度。增加芬太尼的稀释容积显示出镇痛“起效弱”和“消退快”的趋势，提示对疼痛信号的抑制作用相对较弱，使得瘙痒信号相对“不显著”另一方面，增加芬太尼的稀释容积后，可能加速其分布扩散过程，使芬太尼能够在短时间内与更多节段的脊髓胶质MOP结合，对各节段局部受体的刺激兴奋作用相对减轻，同时可迅速、多节段地阻断背根神经节对P物质等致痒物质的释放和转运从而减轻瘙痒。

综上所述，针对椎管内芬太尼引起的瘙痒，μ阿片受体拮抗剂和部分激活剂、k阿片受体激活剂、5-HT3受体拮抗剂、NMDAR拮抗剂、抗组胺H1受体拮抗剂、多巴胺D2受体拮抗剂、非甾体类抗炎药、局麻药等均可不同程度缓解，但目前尚存在结果相互矛盾或证据不足之处。较为公认的是采用最小有效剂量芬太尼和联合使用局麻药，能够减轻椎管内芬太尼所致瘙痒的范围和严重程度。椎管内应用芬太尼所致瘙痒的机制及治疗方法仍需进一步研究。

来源：临床麻醉学杂志

转自：麻醉MedicalGroup

打赏