攻克肿瘤免疫耐药的路线图：三重因素，千种对策

前言

耐药几乎存在于所有类型的癌症和所有抗癌药物中。免疫治疗与其他抗肿瘤药物一样，难以避免耐药的发生。比起靶向治疗和化疗，免疫治疗的耐药来得更慢。因为免疫细胞具有一定的记忆功能，因此当免疫治疗一旦起效，相比其他治疗方式能有更长的维持时间。

但即便是这样，许多患者在免疫治疗后的获益有限，耐药性仍然是限制癌症患者治愈的主要原因。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，患者对免疫治疗一线治疗原发性耐药的发生率为7%-27%，获得性耐药发生率为20%-44%。

肿瘤耐药不是单纯的肿瘤对抗免疫系统，而是宿主、肿瘤细胞和免疫微环境共同作用的结果。耐药的机制复杂且处于动态变化中，微环境的改变、肿瘤细胞在治疗压力下发生基因突变等诸多复杂的因素都可能诱发耐药。

图. 耐药性的生物决定因素，以及控制耐药的新方法（来源：Nature）

到目前为止，业界对免疫治疗的耐药性机制了解有限，进一步探讨免疫耐药的分子机制是目前临床研究探索的重点，同时，耐药后的有效治疗也是当前未被满足的需求。

01、分子机制

免疫治疗耐药模式可分为原发性耐药（primary resistance）和获得性耐药（acquired resistance），原发性耐药是由于在免疫治疗时肿瘤细胞中的突变所致，而获得性耐药性的产生来自于免疫治疗后存活的癌细胞，两种耐药都导致了肿瘤难治。

图. 免疫治疗后癌症耐药性如何产生（来源: Int J Mol Sci.）

肿瘤细胞的内部因素

在肿瘤细胞中特定的通路或基因会阻止免疫细胞浸润，或者抑制免疫微环境，使免疫治疗难以发挥作用，导致免疫耐药的发生。这些因素可导致驱动基因活化及抑癌基因失活、肿瘤抗原递呈能力下降及肿瘤细胞表面PD-L1表达变化等。

这些机制可能发生在免疫治疗之前（原发性耐药），也可能发生在治疗之后（获得性耐药）。几种重要的耐药性相关肿瘤内在途径包括：（1）MAPK途径或PTEN表达的丧失，这增强了PI3K信号传导；（2）WNT/β-连环蛋白信号通路的表达；（3）干扰素-γ（IFNγ）信号通路的丧失；以及（4）肿瘤抗原表达的丧失。

图. 肿瘤耐药的内在机制（来源: Int J Mol Sci.）

肿瘤细胞的外部因素

肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境，TME中的免疫细胞在肿瘤生长和进展中具有不同机制的促肿瘤或抗肿瘤免疫作用。

巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）、调节性T细胞（Tregs）、效应T细胞（Teffs）、DC、自然杀伤细胞（NKs）和B细胞等是TME中最常见的免疫细胞。

例如Treg会直接抑制T细胞或通过分泌抑制因子抑制T细胞活性；MDSC会抑制T细胞活性，调控固有免疫应答抑制免疫应答。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）也与患者对免疫治疗的反应有关，M2亚型促进肿瘤发生，重塑基质微环境，并诱导血管形成。

此外，癌症会引起慢性炎症，导致进一步的肿瘤发展。抗肿瘤反应和信号可能会上调免疫细胞中的抑制基因和信号通路，如IFNγ，CTLA-4和PD-L1。

图. 肿瘤耐药的外在机制：肿瘤微环境中免疫细胞和癌细胞的复杂相互作用（来源: Int J Mol Sci.）

宿主相关因素

其他更复杂的因素，如年龄、性别、已有疾病和肠道菌群，也可能导致癌症对免疫疗法的耐药性。

比如衰老经常伴随着免疫力下降和各种与健康相关的问题，因此抗癌治疗方法的疗效也被认为可能随着年龄的增长而下降。

已有研究表明，糖尿病对转移性NSCLC患者的免疫检查点抑制剂（ICB）有负面影响，但需要机制研究来阐明代谢病理学与免疫治疗耐药之间的联系。

02、应对策略

免疫耐药后的治疗方式需要综合评估患者的肿瘤情况及免疫状态，从不同角度考虑耐药后治疗手段。为此，可以通过促进免疫激活和T细胞启动，阻断免疫抑制的TME途径，维持肿瘤组织中T细胞的存在等多种策略来优化治疗组合。

图. 治疗靶点和联用策略（来源：Cancer Treat）

增加肿瘤免疫原性、激活T细胞

抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗已经批准用于黑色素瘤、结直肠癌和肾细胞癌等疾病的治疗，并且正在进行许多试验。晚期黑色素瘤患者的长期数据显示，纳武利尤单抗（抗PD-1单抗）与伊匹木单抗（抗CTLA4单抗）联合治疗3年的OS率为58%，纳武利尤单抗单药治疗为52%，伊匹木单抗单药治疗为34%。在复发性胶质母细胞瘤的临床研究（NCT03233152）中，伊匹木单抗/与纳武利尤单抗联用也可使患者的长期总生存期显著增加。

这一联用方案的临床获益可能是由于互补机制，因为抗CTLA-4在T细胞的启动中起作用，而抗PD-1参与效应反应的再激活。此外，抗CTLA-4已被证明可以消耗TME中免疫抑制性的Treg，并增强细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤免疫。

除此之外，基于DC细胞或肿瘤特异性肽的癌症疫苗，以及溶瘤病毒治疗可增加抗原呈递和T细胞启动。TLR、STING激动剂也已被证明可以启动抗肿瘤反应，与ICB联合使用的多项临床试验正在进行。

来源：ASCO Educational Book

增强T细胞的肿瘤浸润

过继细胞转移疗法（ACT）已经在血液系统恶性肿瘤中产生了显著的临床缓解。然而，在实体瘤中的疗效仍然很差，受到了缺乏肿瘤T细胞浸润和免疫抑制性TME的限制。通过将ACT与ICB联合使用，可以增加TIL和T细胞毒性。T细胞疗法与PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂的联合治疗已在许多适应症中被证明可以促进肿瘤消退。另外还有双特异性单克隆抗体，通过同时结合两种不同的抗原，双抗可以将细胞毒性效应细胞重定向到TME。

克服T细胞耗竭

免疫耐药有时与T细胞耗竭有关，并且通常免疫抑制细胞Treg上调。靶向PD-1和LAG-3的双抗作为双重免疫调节剂可以刺激T细胞活化，已在血液瘤和实体瘤的研究中显示出优于抗PD-1单抗和抗LAG-3单抗的疗效（NCT03219268）。

在T细胞启动和肿瘤定位之后，共刺激和共抑制之间的平衡决定了T细胞活化的程度和之后的免疫反应。T细胞活化可以通过共刺激激动剂扩增，包括4-1BB，OX40，CD40，GITR和ICOS等，并增强细胞毒性T细胞的增殖、存活和效应功能。

改善肿瘤免疫微环境

除了Tregs的消耗外，靶向TME中的其他抑制细胞可能有助于促进对ICB的反应。CSF1R抑制剂可以减少M2巨噬细胞和MDSC的肿瘤浸润。IDO抑制剂也被证明可以影响TME并促进抗肿瘤免疫反应，在研究中显示出细胞毒性T细胞的增殖和浸润增强以及IL-2的上调。

此外，免疫抑制细胞因子/趋化因子可以改善TME并募集抑制细胞，促进对ICB的耐药性。TGF-β的抑制可逆转免疫抑制性TME，并通过增强细胞毒性T细胞促进肿瘤渗透。

不同肿瘤表型的潜在治疗策略（来源：Cancer Treatment Reviews）

小结

肿瘤治疗的发展从化疗、小分子靶向药到免疫治疗的各个阶段都存在着耐药的发生。肿瘤耐药的机制复杂，受到肿瘤细胞、免疫细胞和信号转导介质之间多种相互作用的影响。

目前联合治疗策略是延缓或逆转免疫耐药最重要也最有效的措施，全球范围内已有数千项联用治疗进入临床试验，但主要的基本原理依然是通过靶向不同免疫逃逸途径，发挥潜在协同效应，从而改善患者对ICB的反应，获得更好的预后。

同时，业界也在不断开发新靶点、新药物，有望为逆转免疫耐药提供新的思路。

bioSeedin将在12月7日上海张江，开展一场针对免疫治疗耐药后治疗药物开发策略的研讨会，聚集了免疫学专家、药企研发人员、BD以及投资人。