FDA再发警告信 | 细胞疗法如何符合cGTP？生产质量问题

24日，Invitrx Therapeutics公司宣布收到了FDA就其细胞疗法生产工厂质量问题发出的警告信，该警告信列出了多条生产质量问题，其内容对国内细胞疗法行业也存在借鉴意义。

Invitrx于 2003 年创立，是一家生产脐带血衍生细胞产品和外泌体产品的细胞疗法公司。该公司主要利用成人干细胞技术治疗患有烧伤、糖尿病溃疡、眼表疾病和其他眼科疾病的患者。

检查最初开始于3月份，检查结束后FDA调查员发布了一份检查观察结果清单（FDA-483 表格），而在进一步审查 2022 年 3 月检查期间收集的信息后，还发现了其他重大偏差，因此对该工厂发出了警告信。

此次FDA针对的主要是人脐带衍生细胞产品 Invitra UC-MSC™ 和外泌体产品 Invitra EX™ 和 Invitra EV-OP™。

根据FDA的规定，细胞、组织或基于细胞、组织的产品（HCT/Ps）被分为需要和不需要上市审批两种类型:

仅受公共健康服务法案（PHS Act）361规定的HCT/Ps产品不需要上市前审批, 但需上市前在FDA注册, 并证明该产品不会导致传染病传播；

符合PHS Act 351规定范围的产品必须按照研究型新药申报IND, 并需上市前审批。

而该公司属于PHS Act 351规定范围的几款产品，却并没有获得任何BLA批准，也不存在任何有效的IND，此举显然违反了食品药品和化妆品法案（FD&C Act）和公共健康服务（PHS）法案。

FDA在警告信中指出了10条主要问题，包括：

1.负责人未能根据供体筛选和供体测试的结果确定和记录细胞或组织供体的资格

2.未能建立并遵循旨在防止无菌药品受到微生物污染的适当书面程序，包括对所有无菌和灭菌过程的验证

3.未能满足无菌检测的一般生物制品标准

4.未能建立书面的生产和过程控制程序以确保药品具有其声称或陈述的特性、强度、质量和纯度

5.未能建立实验室控制以确保组件、药品容器、封闭件、加工中材料、标签和药品符合适当的标准身份、强度、质量和纯度，包括科学合理和适当的规范、标准、抽样计划和测试程序

6.直到该批次被抽样、测试或检查前，未能及时停止使用每批成分、药品容器和密封件并供质量控制部门使用

7. 未能建立和遵循旨在评估药品稳定性特征的书面测试程序，并未能使用此类稳定性测试的结果来确定适当的储存条件和有效期

8. 未能遵循描述处理有关药品的所有书面和口头投诉的书面程序

9. 未能为生产的每批药品准备批生产和控制记录，其中包括与每批生产和控制相关的完整信息

10. 用于制造、加工、包装或存放药品的设备设计不当，无法促进其预期用途的操作

简单而言，警告信主要指出该公司的几大问题：捐赠者临床实践中筛查不足；该工厂生产工艺、无菌工艺和灭菌工艺未经验证；无菌操作存在混淆与交叉污染；产品质量存在缺陷的风险等。

Invitrx已被要求与FDA召开会议讨论自3月检查以来所采取的措施，会议预定在12月中旬举行。

细胞疗法的cGTP展望

为了更好地进行监管，FDA发布了用于全面管理HCT/P生产过程的指导规范，即cGTP(current Good Tissue Products) ，现行良好组织操作规范。

DOI: 10.1016/B978-0-12-397164-7.00087-2

其中无菌问题是非常重要的一环。

因为细胞疗法需静脉注射，且不能最终除菌，所以在生产过程中需要进行的完整细胞处理必须在无菌条件下进行，以防止产品之间的交叉污染以及生产环境中的培养污染。任何轻微的工艺更改或人为错误都可能危及整个批次。

美国商品调查局CRB在其报告“Horizons：Celland Gene Therapy”中调查了近150家行业领导者，针对开发和制造商收集了大量数据，结果显示，对无菌生产的需求正在推动最具影响力的技术进步。

在“影响其生产决策的最重要的技术进步”问题中，大多数公司都选择了工艺自动化(72%)和封闭单元处理系统(68%)。

因为细胞处理和基因修饰具有极高的技术含量，工艺自动化有利于降低失败风险。而采用封闭的细胞处理系统可以减少生产工艺中的接触节点，可以减少或消除污染风险；此外，还可潜在地减少洁净室需求。封闭系统加上自动化工艺可以提高速度、质量控制、设计灵活性。

Horizons：Celland Gene Therapy

小结

相对于其他较为成熟的疗法，由于细胞成分的复杂性和可变性增加以及载体介导的基因工程步骤的重要性，良好生产规范细胞疗法的合规制造比许多其他生物药物更具挑战性。

参考消息：

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/invitrx-therapeutics-inc-630712-11092022