细胞治疗产品FDA IND申请考虑点

在细胞治疗技术快速发展的当下，国家药品监督管理局药品审评中心（简称CDE）已受理并批准了一批细胞治疗药物的临床试验申请，两款国产细胞治疗药物也已获批上市。2022年3月我国BCMA CAR-T产品西达基奥仑赛（cilta-cel）的生物制品许可申请（BLA）获FDA批准，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。国产细胞治疗产品CAR-T成功在美国上市标志着国产新药继PD-1后再次出海成功，也使我国本土企业备受鼓舞，将对细胞疗法的开发和关注度推向了更高。然而，一款全新疗法的细胞治疗产品能够顺利获得全球最严监管机构的认可也并非一件易事。为助力更多国内企业了解该类产品在美国提交注册申报时的注意事项，兴德通团队特简要梳理了细胞治疗产品FDA 临床试验申请时的一些考虑点以供参考。

CMC审查

1.应提交细胞治疗产品的详细制备和特性信息

申请人应在申报资料中详细描述细胞治疗产品的制备过程和方式。包括细胞治疗产品制备过程中使用的所有材料，如细胞、细胞库以及任何试剂或赋形剂。例如①应详细描述细胞库，即主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB）的相关信息，每个细胞库（MCB和WCB）的来源、衍生、特征以及检测频率等；②应确保试剂的安全性和质量，如果试剂未经FDA批准，可能需要进行额外测试，以证明不存在潜在有害物质。如果使用人类血清，应确保血清来自经批准的血库，并符合所有献血者标准。对于所有其他来源于人类的试剂，应确定其是否为许可产品、临床研究等级，并提供COA（产品质量检测报告）或关于供体/试剂等检测信息。如果使用动物源材料，若为猪源性材料应提供产品不含猪细小病毒的COA或其他文件，若为牛源性材料应符合美国联邦法规9 CFR 113.53条款（病毒检测）要求。③还应测试最终产品中是否存在已知或潜在毒性的残留制备试剂，并描述用于检测最终产品中这些试剂的残留水平。FDA建议申请人在临床试验开始前鉴定研究是否足以证明残留制备试剂已移除，或者批次释放测试是否合适。此外，申报资料中还应详细描述制备过程和制备工艺，包括组织或细胞的回收和处理、细胞的纯化和制备、供体筛选和检测、产品最终成品信息，以便于评估细胞治疗产品的特性、质量、纯度和效力。FDA鼓励申请人使用附录A产品审查模板（体细胞治疗）中描述的格式进行资料申报。生产、纯化以及制备过程和最终产品测试的示意图有助于提供更清晰的信息。

2.应提交细胞治疗产品检测相关信息

细胞治疗产品的检测包括但不限于微生物检测，包括无菌、支原体以及特定病原检测（视情况而定、对人类细胞进行CMV、HIV-1/2、HTLV-1/2、EBV、B19、HBV和HCV等检测），以确其保安全性和产品其他特性的评估，如细胞特性、纯度、存活率和效力。FDA建议在整个生产过程中进行检测，确保产品的质量和一致性。申请人还应该描述用于中间验收标准和最终产品发布标准的规范，应以表格形式提交与批次放行、特性检测、MCB和WCB相关的检测结果，包括批号或标识符、制备日期、检测方法、检测方法的敏感性和特异性，以及产品合格时的放行标准。如果需要在使用前冷冻最终产品，FDA建议申请人在冷冻保存前对最终产品进行检测，并在将产品给患者使用之前获得检测结果。如果最终产品在解冻后还需进行操作（例如洗涤、培养），尤其是在开放系统中进行这些操作，则可能需要重复无菌检测。

3.应进行细胞治疗产品稳定性测试

必须在临床试验的早期阶段进行稳定性测试，以确定细胞治疗产品在临床试验期间足够稳定（符合21 CFR 312.23（a）（7）（ii）要求）。还应该描述用于支持临床试验的稳定性试验和数据。根据21 CFR 312.23（a）（7）（ii），申请人必须在IND所有阶段进行稳定性测试。还应提交过程中材料和最终产品的稳定性方案和数据，拟定的稳定性方案应包括对产品无菌性、特性、纯度、质量和效力的测定。对于进行的每项测定，申请人均应描述测定方法、采样时间点、检测温度和其他合格信息，以及在临床方案要求的冷冻储存期间测量这些参数。FDA建议在采样时、稳定性研究结束时以及研究中间点进行无菌检测。

临床前研究评估

1.提交的临床前研究报告重点

每项体外和体内临床前研究都必须提交一份报告，以证明试验性细胞治疗产品的安全性（21 CFR 312.23（a）（8））。虽然不需要药理学/概念验证POC研究的完整报告，但提交的临床前研究报告应能够对研究结果进行充分解释。每份研究报告应包括但不限于：a）前瞻性设计方案和所有方案修订的清单；b）研究设计的详细描述（例如，试验系统、动物种类/模型、对照品和试验用细胞治疗产品、剂量水平、给药的详细过程、所有研究方案收集的参数）；c）所有用以评估参数的完整数据集，包括单个动物数据和汇总数据；d）分析和解释所获得的研究结果。

2.与FDA组织和基因治疗办公室（OCTGT）药理学/毒理学人员沟通

FDA建议申请人在细胞与基因治疗产品的研发早期就与OCTGT药理学/毒理学人员进行沟通。因为细胞与基因治疗产品的临床前测试过程通常需要高度个性化，申请人可能需要与OCTGT就生物制品评审与研究中心（CBER）对特定产品和适应症的要求进行讨论。申请人可以通过pre-IND会议与FDA进行讨论并获得相应建议，在IND提交文件中提供全面的临床前评估结果。 目前，国内新药临床研究综合服务一体化的第三方机构仍为数不多，提供新药和细胞治疗产品临床试验申请、临床研究、注册上市、上市后研究等全流程咨询与服务的CRO，将能最大程度帮助申办方在研发过程中减少风险、降低成本、缩短研发周期，从而加快药品获批上市。

本文参考资料：

1. Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry,Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs); dated April 2008

2. Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products; dated November 2013

3.Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products; dated June 2015