驯化的逆转录病毒基因，保护人类胚胎免受其他病毒攻击

数百万年前嵌入我们祖先基因组中的病毒基因，经过漫长的岁月终被我们祖先的基因组所驯化，如今正帮助人类的胚胎阻挡其他病毒的入侵。

当科学家对人类的基因组进行测序后，他们惊讶地发现了大量的内源性逆转录病毒 (ERVs) 和其他基因组寄生序列主导着我们的遗传密码。也许更令人惊讶的发现是，这些“垃圾” DNA 不仅包含着数百万年 (正在进行的) 基因组与转座元件共同进化留下的遗迹，而人类基因组中的许多基因和调控序列都曾经是复制性转座元件的一部分，尤其是内源性逆转录病毒（ERV）序列。

ERV 曾经是病毒，但如今已被宿主基因组“驯化”，成为宿主基因组的重要组成部分。不过，直接利用病毒基因组的部分序列来执行关键的生理学功能的例子，此前被科学家观察到的实际上并不多。

2022年10月27日，Frank 等人在《科学》（Science）杂志上发表的论文中，报告了他们发现的数百个可转录的逆转录病毒包膜基，其研究证明，一种已被驯化的名为 Suppressyn 的病毒包膜基因，在人类胎盘滋养层细胞中表达时可以抑制其他病毒的感染。在人类胎盘滋养层细胞中，另一种驯化包膜基因则促进了胎盘功能所需的细胞融合。

转座子是一种独特的 DNA 序列，编码了在宿主基因组环境中自我复制所需的所有信息。其中的 I类转座子——ERV——来自感染生殖细胞的逆转录病毒，并被“困”在了宿主的基因组中。这些基因组寄生序列会编码一些蛋白质，但它们必须利用宿主细胞的资源来完成它们的复制，并将其传递给宿主的后代。ERV 的复制会给宿主基因组带来一定的负担，同时它们也是强大的诱变剂。然而，这些寄生序列既给宿主带来了巨大的挑战，也给宿主带来宝贵的机遇。

ERV 复制创造了大量的新 DNA 序列，而这些新 DNA 序列在某些情况下可让受感染的宿主受益。事实上，这些序列被驯化后，对生物学的多个方面都产生了重要贡献。例如，下颌脊椎动物的免疫球蛋白基因的 V-(D)-J 重组是通过重组激活基因1  (RAG1) 和 RAG2 进行的，而这两个基因正是从一个类似 RAG1 的转座子序列驯化而来。此外，灵长类动物免疫基因的协调表达使用从 ERVs 的 MER41 家族驯化的干扰素响应增强子。即使是纤毛动物的程序性基因组重排，也需要从 piggyBac 转座子驯化而来的转座元素的帮助。

在哺乳动物踏出一项关键进化步骤的过程中，大约 1亿多年前所驯化的病毒包膜基因创造了合胞体蛋白基因，而该基因为胎盘的出现做出了重要贡献。事实上，第一个合胞体蛋白基因很可能就是在胎盘哺乳动物的最后一个共同祖先中驯化的，其原型基因来自于一种使用编码包膜蛋白融合和进入宿主细胞的 ERV。如今，这种融合基因介导胎盘的多核合胞体 (合胞滋养层) 的形成，这一基本屏障让营养物质从母体血液转移到胎儿的血液循环，同时还可以防止病毒感染胎儿。这种进化的创新可能是胎盘哺乳动物的出现、多样化和取得成功的关键。然而，要驯化来源于病毒的工具，自然不可避免地要付出必要的成本。

Frank 等人的研究证明，与灵长类合胞素-1结合的丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸偏好转运体2 (ASCT2) 受体必须由滋养层表达，从而允许细胞融合和合胞滋养层的形成。然而，使用合胞素-1样包膜基因的病毒仍然可以识别并结合 ASCT2。因此，合胞素-1 介导的细胞融合使胎盘合胞滋养层细胞对嗜 ASCT2 病毒 (如类人猿逆转录病毒和其他 RDR (RD114/类人猿D型) 逆转录病毒) 具有固有的脆弱性。因为虽然这些病毒有不同的进化起源，但拥有同源的 ASCT2 结合包膜基因。

在一些非人类哺乳动物物种中，驯化的病毒包膜基因通过占据作为病毒受体的宿主蛋白质，可以限制病毒的结合和进入。这表明占据 ASCT2 的蛋白质也可以通过干扰 RDR 逆转录病毒表达的包膜蛋白来阻止病毒进入胎儿。Frank 等人通过计算筛选了人类基因组，确定了超过 1500个可以编码病毒包膜蛋白的开放阅读框 (ORF)，这一数字远超此前的估计（图1）。

▲ 图. 源自ENV的转录本，在人类不同细胞类型中的表达 [1]

令人惊讶的是，许多这些假定的病毒来源的包膜基因显示出组织特异性的转录。其中一个备受关注的 ORF，是一种被驯化的逆转录病毒包膜基因，名为 Suppressyn。该编码蛋白缺乏跨膜结构域，通过占据 ASCT2 受体调节合胞滋养层细胞中合胞素-1 的融合活性。Frank 等人表明，Suppressyn 在人类胚胎发育过程中表达，与许多在特定发育窗口转录的胚胎基因相反。其受控表达的特性表明，合胞素-1 在细胞的某种功能过程中起着至关重要的作用，该功能虽然不影响胚胎发育本身，但在胚胎对病毒感染的防御中至关重要。

随后在人滋养层细胞系中进行的实验表明，Suppressyn 是完全抵抗 RD114 逆转录病毒感染所必需的限制因子，并且对具有 RDR 包膜的病毒具有特异性的抗性。在寻找这种抗病毒活性起源的过程中，Frank 等人经过分析发现，抑菌 Suppressyn 的抗病毒活性可能诞生于 6000 多万年前的人科动物和旧大陆灵长类的共同祖先中。总而言之，这项工作证明了内源性表达的病毒包膜基因，可以限制病毒在人类胚胎中的复制 (见下图2)。

▲ 图2. 内源性逆转录病毒基因的驯化过程 [2]

Frank 等人的研究，揭示了在基因组与病毒和转座元件的复杂相互作用中，自然选择的随机性和有限性。虽然基因驯化将不可避免地发生，但是 (就像生活中的大多数事情一样) 这种驯化也伴随着特定的"获益-成本"的权衡。这些新的选择压力，可能会导致产生更多层次的基因组复杂性。被基因组驯化的合胞素1基因，使合胞滋养层形成了滋养层对其受体表达的需求，并使其对利用 ASCT2 感染细胞的病毒的易感性。ASCT2 被强制性表达的风险性后果，则可以通过向系统中添加更多的成分来应对。例如，在哺乳动物的进化过程中，新的病毒包膜基因已经被驯化了无数次，以复制甚至取代基因组的融合型合胞素样基因。在某些情况下，新的合胞体蛋白将使用新的受体，从而获得对结合旧的合胞体蛋白受体的病毒的抵抗力。

这项研究的数据表明，哺乳动物也使用了抑制蛋白样包膜蛋白的旋转门来阻止病毒与 ASCT2 结合，其结论扩展了哺乳动物基因组直接使用驯化而来的病毒基因，执行基本发育功能的例证。几乎所有哺乳动物都保留至少一个合胞体蛋白的拷贝，因此大多数哺乳动物基因组将被预测编码使用 ASCT2 进入细胞的病毒抑制剂，这些抗病毒基因可能隐藏在每个基因组中大量被驯化的病毒包膜基因中。在哺乳动物基因组中，还有许多尚待探索的病毒包膜序列，其中可能还隐藏着其他的限制因子、调控因子、乃至准备驯化的“原始素材”。

参考文献：  

[1] Frank JA, Singh M, Cullen HB, Kirou RA, Benkaddour-Boumzaouad M, Cortes JL, Garcia Pérez J, Coyne CB, Feschotte C. Evolution and antiviral activity of a human protein of retroviral origin. SCIENCE. 2022 Oct 28;378(6618):422-428. doi: 10.1126/science.abq7871

[2] Ricky P. and Richard N., Stealing genes and facing consequences. SCIENCE. 27 Oct 2022. Vol 378, Issue 6618 pp. 356-357. DOI: 10.1126/science.ade4942

转自：BioMedAdv 2022-10-29 

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